Fecha: Julio 14 de 2021 Categoría: Integración ciencias básicas y clínicas

Autor Principal:

Beatriz E. Salazar Giraldo, Bact, MSc, PhD (c), docente del Departamento de Microbiología y Parasitología, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Grupo de Investigación Bacterias & Cáncer.

Modelo fisiopatológico. Neumonía por Streptococcus pneumoniae

Pathophysiological model. Streptococcus pneumoniae pneumonia.

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Palabras Claves

¿Qué debes repasar antes de leer este capítulo?

 

Revisar aspectos clínicos básicos sobre la neumonía asociada a la comunidad (NAC), estructura, función bacteriana, mecanismos de acción y resistencia a los principales grupos de antibióticos.

 

Los objetivos de este capítulo serán:

 

  • Conocer los aspectos bacteriológicos de S. pneumoniae y sus principales factores de virulencia.
  • Identificar los aspectos claves en la fisiopatología de las enfermedades producidas por S. pneumoniae.
  • Identificar la población con mayor riesgo para la infección por S. pneumoniae.
  • Revisar los principales mecanismos de resistencia del microorganismo a los antibióticos.
  • Ampliar la información sobre las vacunas empleadas para la prevención de las infecciones por la bacteria.

 

Viñeta clínica

 

Hombre de 20 años, casado con 2 hijos (de 1 y 4 años), bachiller, trabaja como mensajero. Sin antecedentes de importancia. Refiere dos días de malestar general, fiebre y escalofríos continuos que coincidieron con la aparición de tos con expectoración purulenta y dolor pleurítico derecho. Al examen físico se destaca la presencia de taquicardia (110 latidos/min) y taquipnea (32 respiraciones/min), hipoxemia (saturación de O2 al aire ambiente de 85 %), hipoventilación, matidez y disminución del frémito táctil en la base pulmonar derecha. Ante la sospecha de neumonía se realizó radiografía de tórax donde se encontró consolidación homogénea en el lóbulo inferior del pulmón derecho con broncogramas aéreos, sin derrame pleural asociado. Al resultado del Gram de esputo se observó microbiota de garganta con predominio de diplococos grampositivos lanceolados, <10 células epiteliales escamosas y >25 leucocitos por campo de bajo poder.

 

Desarrollo

 

¿Qué tan importante es S. pneumoniae en Colombia?

 

La Organización Mundial de la Salud señala que S. pnuemoniae (neumococo) es el cuarto agente más frecuente en bacteriemia y meningitis, y que la mortalidad varía entre 11-30 %; además, es considerado actualmente un patógeno importante por la resistencia a antibióticos.

 

Neumococo coloniza la nasofaringe de niños <5 años (20-50 %) y de adultos (5-15 %). Es un patógeno importante en infecciones respiratorias como sinusitis, otitis media, bronquitis y neumonía; esta última, es la primera causa en el mundo y la segunda en Colombia de sepsis, y aunque en el 40 % de los casos no se logra identificar el agente etiológico, se conoce que neumococo es el responsable del 14-49 % de los casos. En Colombia, se estima que la mortalidad por neumonía oscila entre 1-5 % en consulta ambulatoria, 6-25 % en hospitalización y hasta 50 % en la unidad de cuidados intensivos (UCI).

 

¿Cuáles son los aspectos bacteriológicos relevantes que ayudan a la identificación en el laboratorio?

 

S pneumoniae es un diplococo grampositivo lanceolado, extracelular y anaerobio aerotolerante. Es una bacteria en la cual ocurre el fenómeno de transformación, en el que la bacteria introduce e incorpora ADN exógeno de manera natural y espontánea, y favorece la diversidad genética. Cuando la bacteria es apta para la transformación entra en un estado fisiológico denominado «competencia», este se activa en la fase logarítmica de crecimiento (5 a 6 log10 UFC/ml) y es dependiente de la densidad de nutrientes, temperatura y pH. Está demostrado que las condiciones de cultivo in vitro tradicionales conducen a alcanzar precozmente el estado de competencia y como consecuencia, favorecen la muerte temprana.

 

Es una bacteria exigente, crece en cultivos sintéticos con sangre de carnero al 5 %, vitaminas y aminoácidos. Garantizar un pH óptimo entre 6,5 y 8,3 evita la autolisis de neumococo porque fermenta la glucosa a ácido láctico que conduce a la disminución del pH. Crece a 35-37 ºC y en atmósfera de incubación de 5 % de CO2.

 

En el cultivo en agar sangre después de 18-24 horas de incubación, neumococo forma colonias pequeñas de 0,5-1,25 µm de diámetro, redondas, de aspecto liso o mucoide y otras de aspecto rugoso; el tipo de colonia se asocia con la virulencia. Luego de 24-48 horas de incubación las colonias adquieren una zona deprimida central (apariencia umbilicada) y se relaciona con la actividad de la autolisina.

 

Presenta α-hemolisina (neumolisina) que se detecta fenotípicamente con la formación de un halo transparente alrededor de la colonia en agar sangre y se clasifica como viridans por una apariencia verde por la reducción del hierro de la hemoglobina. Otras pruebas de identificación microbiológica que definen un aislamiento como neumococo incluyen: catalasa negativa, sensibilidad a la optoquina (hidrocloruro de etilhidrocupreína) aunque algunas cepas pueden ser resistentes y solubles en sales biliares (desoxicolato de sodio) tal como se muestra en la Figura 1.

 

 

 

 

Figura 1. Pruebas diagnósticas para la identificación  de S. pnuemoniae. 
*PCR: Reacción en cadena de polimerasa.
*Adaptado de Castañeda E, et al (2015) (1).

 

 

Desde el punto de vista fisiopatológico, ¿cómo comprender la infección del paciente? ¿cuáles son los factores de virulencia bacterianos?

 

s. pneumoniaeposee genes de virulencia localizados en secuencias conocidas como islas de patogenicidad que determinan variaciones en las enfermedades producidas por diferentes cepas. Entre los factores de virulencia entre los que se encuentran la pared celular rica en peptidoglicano, ácidos teicoicos y lipoteicoicos, importantes en la inflamación; la autolisina LytA induce daño celular y activa fenómenos inflamatorios; la cápsula antifagocítica permite la clasificación actual de neumococo en 98 serotipos; los pili tipo 1 y 2 facilitan la adherencia y daño en la barrera mucosa. Adicionalmente posee enzimas como la neumolisina, neuraminidasa y proteínas de superficie PspA (pneumococcal surface protein A), CbpA (choline binding protein A), PsaA (pneumococcal surface antigen A), PBP (penicillin binding protein), entre otras.

 

Algunos de estos factores son expresados y modificados por la bacteria en respuesta a condiciones ambientales y/o para la interacción con sitios anatómicos específicos, fenómeno conocido como «variación de fase». Durante este proceso, ocurren cambios morfológicos en la colonia, así, por ejemplo, la colonia lisa es más adhesiva porque expresa la cápsula y pspA, más contenido de ácidos teicoicos, CbpA, LytA; por lo tanto, mayor autolisis y está mejor adaptada para la colonización nasofaríngea al comparar con la colonia rugosa. Adicionalmente neumococo produce biopelículas que favorecen la supervivencia en el tracto respiratorio y contribuyen a las manifestaciones locales y evita la acción de los antibióticos.

 

Neumococo se transmite por gotas respiratorias y coloniza la nasofaringe de manera asintomática. En este sitio, las neuraminidasas clivan ácido siálico y glicoproteínas para facilitar la exposición de componentes de la pared celular para la unión a las células epiteliales. Estos componentes, más la liberación de neumolisina, favorecen la inflamación mediada por citoquinas (IL-1 e IL-6), TNF-α, se activa el complemento por la vía alterna, y la atracción de leucocitos polimorfonucleares neutrófilos inician una fuerte respuesta inflamatoria. Cuando la bacteria llega al pulmón es reconocida por los macrófagos alveolares, puede sobrevivir en ellos por la producción de cápsula para evitar la respuesta inmune local y la acción del complemento. La respuesta inflamatoria es responsable del daño del tejido, la alteración del intercambio gaseoso y el cuadro de insuficiencia respiratoria. En menos del 30 % de los pacientes con neumonía la bacteria puede alcanzar la sangre para favorecer la penetración de otros órganos como meninges, articulaciones, huesos y cavidad peritoneal. En meninges produce inflamación que altera la barrera hematoencefálica y frecuentemente conduce a daño neurológico y alta letalidad.

 

¿Hay pacientes más susceptibles a la infección por S. pneumoniae? ¿cuál es la razón?

 

Una persona para poder defenderse contra la infección por S. pneumoniae necesita adecuada interacción entre anticuerpos (generalmente frente a polisacáridos capsulares), complemento, neutrófilos y macrófagos. Cualquier alteración primaria o secundaria hace al hospedero susceptible a la infección y desarrollo de infección invasiva. Esta población susceptible se categoriza de la siguiente manera:

 

  • Por edad:

Los niños menores de 2 años muestran capacidad limitada para reconocer y generar anticuerpos protectores frente a los polisacáridos capsulares. Por la transferencia pasiva de inmunoglobulinas y otros componentes de la madre se puede suplir esta deficiencia parcial hasta los 6 meses. La susceptibilidad de los adultos mayores de 65 años se relaciona con comorbilidades, pérdida de peso, disminución de la respuesta inmunológica, alteraciones funcionales (debilidad del reflejo nauseoso) y disfunción orgánica, entre otros.

 

  • Por la condición inmunológica:
    • Defectos en anticuerpos: Agammaglobulinemia congénita, leucemia linfoblástica crónica, mieloma múltiple o infección por VIH. En este último grupo poblacional son más comunes las infecciones por serotipos pediátricos.
    • Hipocomplementemia: Por deficiencia congénita o adquirida como en el síndrome nefrótico o en el lupus eritematoso sistémico.
    • Neutropenia: Por anemia aplásica, medicamentos o neutropenia cíclica.
    • Disfunción de neutrófilos: En la diabetes mellitus hay reducción de la quimiotaxis. También se presenta en otras enfermedades menos comunes como el síndrome de Chédiak-Higashi.
    • Asplenia anatómica o funcional: En la anemia de células falciformes, esplenectomía o asplenia congénita. En estas condiciones se pierde la capacidad del bazo para destruir bacterias capsuladas.

 

  • Por enfermedades previas:
    • Infección viral: El incremento en los receptores de superficie en infecciones virales potencia la adherencia e invasión del neumococo, y evitan la eliminación de la vía respiratoria por el daño. Esta susceptibilidad se ha visto especialmente en los casos de infecciones por el virus de la influenza.
    • Enfermedades crónicas: La bronquitis crónica, el asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) hacen más susceptibles a los pacientes a esta infección por alteración en el aclaramiento pulmonar. También se ha asociado a otras patologías crónicas como enfermedad cardiaca, hepática o renal.

 

    • Por factores ambientales:
      • Exposición a sustancias: Personas alcohólicas por causas multifactoriales como desnutrición, pérdida del reflejo nauseoso y efectos deletéreos en la función de los neutrófilos. El tabaquismo también se asocia como factor de riesgo independiente para infección invasiva. Las personas con exposición crónica a material particulado tendrían mayor riesgo de infección.
      • Entornos ambientales de riesgo: Como centros de cuidado de adultos mayores, albergues de habitantes de calle, centros penitenciarios, campamentos militares o guarderías, ya que favorecen la cercanía y la transmisión.

 

  • Por otros factores:

Como alteraciones anatómicas (fístulas congénitas o traumáticas de líquido cefalorraquídeo, implantes cocleares), trasplantes de órgano sólido o médula ósea y linfomas.

 

¿Cuáles son los mecanismos de resistencia a antibióticos que expresa el microorganismo?

 

En la Tabla 1 se exponen los principales mecanismos de resistencia de neumococo.

 

 

Grupo de antibiótico

Mecanismo de acción

Mecanismo de resistencia

Genes o estructuras implicadas

Porcentaje de sensibilidad en el AMVA*

β-Lactámicos

Inhiben la transpeptidación de la pared celular bacteriana al unirse a las PBP

Mutaciones en las PBP:

  • 2b en penicilinas
  • 1a y 2x en cefalosporinas

murM

Meningitis:

  • 47 % a penicilina.
  • 74 % a ceftriaxona.
  • 75,3 % a cefotaxima

Otras infecciosas:

  • 94,1 % a penicilina.
  • 79 % a ceftriaxona.
  • 83,8 % a cefotaxima

Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas B

Inhiben la síntesis proteica al actuar sobre el ribosoma bacteriano

Bombas de expulsión activa

mefE.

mefA.

mefL.

No determinado en el AMVA*

Modificación enzimática del blanco molecular por metilasas

ermA

 

ermB

Modificación del blanco molecular por mutaciones

Dominio V del ARN ribosomal.
Proteínas L4 y L22

Tetraciclinas

Protección ribosómica

tet (M)
tet (O)

54,9 % a tetraciclina

Quinolonas

Inhiben la replicación del DNA al unirse a la DNA girasa y topoisomerasa IV

Mutaciones en regiones determinantes de resistencia a quinolonas

gyrA y gyrB

(DNA girasa).

parC y parE
(Topoisomerasa IV)

95,4 % a levofloxacina

Bombas de expulsión activa

pmrA

Trimetoprim – Sulfametoxazol

(TMP-SMX)

Inhiben la síntesis de folatos al actuar sobre la dihidrofolato reductasa (trimetoprim) y dihidropteroato sintetasa (sulfametoxazol)

Trimetoprim:

Sustitución en un aminoácido

Dhfr

68,8 % a TMP-SMX

Sulfonamidas:

Repetición de uno o dos aminoácidos

Dhps

 

Tabla 1. Mecanismos de acción y resistencia a antibióticos en S. pneumoniae.
*AMVA: Área Metropolitana del Valle de Aburrá, datos obtenidos del reporte de cepas susceptibles del grupo GERMEN 2018 (2).

 

 

E. pneumoniaetiene un fenotipo de resistencia inusual a vancomicina, carbapenems y linezolid. Según datos del grupo GERMEN presenta sensibilidad del 100 % a vancomicina y 99,3 % al linezolid en AMVA. Hay descritos algunos factores de riesgo para adquirir cepas de S. pneumoniae resistentes a penicilinas como: asma, bronquiectasias no asociadas a fibrosis quística, edad > 65 años, uso de β-lactámicos en los últimos tres meses, alcoholismo, comorbilidades, inmunosupresión, exposición en centro de cuidado diario u hogar infantil. Para macrólidos se describe como factor de riesgo el asma y para tetraciclinas la enfermedad hepática.

 

¿Cuáles son los blancos moleculares de la vacuna antineumocócica?

 

Los polisacáridos capsulares son los principales blancos de las vacunas antineumocócicas; sin embargo, los genes que codifican para esta estructura son en algunos casos específicos de serotipo y en otros casos son conservados entre todos los neumococos; además, aunque existen múltiples serotipos capsulares, solo algunos están asociados con enfermedad. En Colombia se dispone actualmente de vacunas de polisacáridos capsulares (23 serotipos) y de vacunas conjugadas (10 y 13 serotipos). La vacuna de polisacáridos capsulares (PPSV-23) protege contra 23 serotipos, está indicada en adultos con factores de riesgo e induce respuesta de células B independiente de células T y genera títulos altos de anticuerpos con una duración de 3-5 años, pero no genera memoria inmunológica prolongada por lo que se requiere refuerzo a los 5 años en algunos casos. En niños menores de 2 años se genera una respuesta inefectiva de células B, razón por la cual generan baja inmunogenicidad a esta vacuna y no está recomendada en ellos.

 

Las vacunas de polisacáridos conjugadas con proteínas usadas actualmente incluyen la PCV-10 y la PCV-13 que cubren 10 y 13 serotipos, respectivamente. De acuerdo con el Plan Ampliado de Inmunización de Colombia, se aplica la PCV-10 a los niños de 2 y 4 meses de vida y un refuerzo a los 12 meses con el fin de disminuir la incidencia de enfermedad invasiva. La PCV-13 está disponible de manera particular y tiene la ventaja de cubrir serotipos adicionales que vienen en aumento desde la implementación de los esquemas de vacunación. Estas vacunas conjugadas estimulan la respuesta de linfocitos T, favorecen la liberación de citoquinas y promueven la respuesta de las células B específicas, con lo que producen niveles de anticuerpos IgG y memoria inmunológica de larga duración. Otra característica de estas vacunas es su capacidad para inducir inmunidad de rebaño, fenómeno fundamental para el control de la transmisión en la comunidad y la protección indirecta de otros grupos poblacionales. En la Tabla 2 se pueden observar los serotipos incluidos en las vacunas disponibles en Colombia.

 

A pesar de la reducción de la mortalidad a partir de la prevención basada en las estrategias de vacunación contra neumococo, la efectividad ha disminuido por la aparición de enfermedades invasivas por serotipos de neumococo no incluidos en las vacunas, fenómeno conocido como reemplazo de serotipo. Lo anterior indica la necesidad de aunar esfuerzos y profundizar en el estudio de este patógeno.

 

 

 

Tipo de vacuna

Número de serotipos

Serotipos capsulares

Proteína inmunogénica

Polisacáridos capsulares

23 serotipos

1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F

----

Polisacáridos capsulares-conjugadas con proteínas

10 serotipos

1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 

Proteína D de Haemophilus influenzae no tipificable

13 serotipos

1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F

Proteína de difteria CRM

 

 Tabla 2. Vacunas antineumocócicas disponibles en Colombia.

 

 

Mensajes indispensables

 

  • S. pneumoniae es el principal agente bacteriano asociado a la NAC.
  • Existen grupos poblacionales susceptibles a la infección que deben ser identificados para realizar un enfoque clínico integral.
  • Conocer los serotipos circulantes de neumococo permite entender la fisiopatología de las enfermedades producidas por la bacteria y generar acciones en salud pública.
  • Se han desarrollado diferentes vacunas contra neumococo y es importante definir la población que se beneficia de su aplicación.

 

Viñeta clínica (desenlace)

 

Se realizaron exámenes adicionales al paciente; en el hemoleucograma se encontró leucocitosis con neutrofilia, la prueba de VIH fue negativa y se encontró aumento del BUN. Se realizó diagnóstico de neumonía adquirida en la comunidad por S. pneumoniae. Se decidió hospitalizar al paciente, y ante la ausencia de factores de riesgo para resistencia a penicilina y según los resultados del antibiograma se instauró tratamiento con ampicilina/sulbactam intravenoso 3 g cada 6 horas y oxígeno suplementario.

 

Referencias bibliográficas

 

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Cómo citar este artículo


Villa CC, Salazar BE. Modelo fisiopatológico. Neumonía por Streptococcus pneumoniae. [Internet]. Medellín: Perlas Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia; 2020 [acceso enero 26 de 2023]. Disponible en: https://perlasclinicas.medicinaudea.co/integracion-ciencias-basicas-y-clinicas/modelo-fisiopatologico-neumonia-por-streptococcus-pneumoniae


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Villa CC, Salazar BE. Modelo fisiopatológico. Neumonía por Streptococcus pneumoniae. [Internet]. Medellín: Perlas Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia; 2020 [acceso día de mes de año]. Disponible en: perlasclinicas.medicinaudea.co