Abordaje del paciente con Policitemia Rubra Vera

Viñeta clínica

Hombre de 70 años, hipertenso y diabético, en tratamiento, bien controlado. En consulta de seguimiento usual documentan hemoglobina (Hb) de 18 gr/dL y hematocrito (HTO) de 54%, sin otras alteraciones en el hemograma. No fuma, no tiene historia de neumopatía crónica y vive en Medellín. ¿Cuál es la impresión diagnóstica? ¿Qué estudios complementarios se solicitarían para confirma la sospecha? ¿Cuál sería el tratamiento adecuado?

 

Desarrollo

 

¿Cómo se define policitemia, cómo se clasifica y qué es la policitemia vera?

El término policitemia se refiere a un aumento de la Hb y/o HTO en sangre periférica. Según la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS) del 2016, policitemia se define como una concentración de Hb >16,5 gr/dL o HTO >49 % en hombres y Hb >16,0 gr/dL o HTO >48 % en mujeres. Se clasifica en policitemia relativa o absoluta; la primera se refiere a un aumento de la concentración de Hb y/o HTO secundario a una disminución del volumen plasmático (hemoconcentración) pero sin un aumento real de la masa eritrocitaria, en cambio, en la absoluta el aumento de la Hb y/o HTO es secundario a un aumento de la masa eritrocitaria. Adicionalmente, la policitemia absoluta se clasifica en primaria o secundaria; la primera se refiere a un defecto primario en los progenitores hematopoyéticos, es decir, un proceso independiente de EPO, en cambio la secundaria se refiere a un incremento de la masa eritrocitaria por el un aumento de la EPO, la cual puede ser dependiente o independiente de hipoxia (principal estímulo para la secreción de EPO a nivel renal). En la Tabla 1 se detallan las causas de policitemia según su clasificación.

 

Policitemia relativa	Policitemia absoluta primaria	Policitemia absoluta secundaria
		Dependiente de hipoxia	Independiente de hipoxia
Vómito	Hereditaria	Neumopatía crónica	Producción autónoma de EPO (carcinoma hepatocelular, carcinoma de cél. renales, hemangioblastoma, otros)
Diarrea	-Policitemia primaria familiar	Shunt derecha – izquierda	Agentes estimulantes de la eritropoyesis, andrógenos, esteroides anabólicos
Diuréticos	- Policitemia Chuvash	Apnea del sueño	Quistes renales
	- Adquirida (más común)	Hipoventilación alveolar
	- Policitemia vera	Grandes altitudes
		Aumento de monóxido de carbono

 Tabla 1. Clasificación y causas de policitemia. EPO: Eritropoyetina.t.

 

La policitemia vera (PV) es la forma más común de policitemia primaria, y corresponde a una de las neoplasias mieloproliferativas crónicas, junto con la mielofibrosis primaria y la trombocitemia esencial. Además, se caracteriza por una mutación adquirida en el gen JAK2, que lleva a una proliferación de todas las líneas celulares (panmielosis), con la consecuente aparición de policitemia, pero es de resaltar que a pesar de que es una neoplasia hematológica, las células finales son eritrocitos morfológica y funcionalmente normales.

 

¿Qué tan frecuente es esta entidad?

Es una enfermedad relativamente rara, en EE. UU. y Europa se describen incidencias que varían entre 0,4 a 2,8 casos por 100.000 personas/año, con una prevalencia de 25-57 casos por cada 100.000 personas. La edad promedio de diagnóstico son los 60 años, solo un 25% de los pacientes son menores de 50 años y menos del 10% son menores de 40 años, aunque es una enfermedad que se puede presentar en cualquier edad, incluyendo adultos jóvenes y niños. Tiene un leve predominio en hombres, con una relación hombre:mujer 1,64:1. Y no corresponde a una enfermedad hereditaria.

 

¿Cuál es su fisiopatología?

Para comprender la causa de la policitemia vera hay que describir la acción normal de la EPO, que se une a su receptor (monómero), el cual en su región citoplasmática tiene unidas varias proteínas llamadas JAK2 (con actividad tirosina cinasa); al unirse la EPO se dimeriza su receptor y permite que JAK2 se active y autofosforile, permitiendo la unión de otras proteínas citoplasmáticas, como la STAT5, la cual se fosforilará y dimerizará para ingresar al núcleo y promover la activación y transcripción de genes implicados en el crecimiento y maduración de los eritrocitos. La mutación en JAK2 le permite ganar función (hiperfuncionante) independiente de EPO, con lo cual se activa constitutivamente la vía JAK2-STAT5 y produce un aumento de la proliferación de eritrocitos.

 

¿Cuáles son las manifestaciones clínicas, paraclínicas y en médula ósea de la policitemia vera?

Las manifestaciones clínicas son variadas. El síntoma más frecuente es la fatiga, descrito en >80% de los casos. La presencia de prurito acuogénico (hasta 30 minutos después del contacto con el agua sin cambios en la piel) entre un 26 al 68% de los casos, y eritromelalgia (episodios de eritema, calor y dolor tipo ardor en palmas y plantas, síntoma vasomotor por oclusión microvascular) en aproximadamente un 28%. Se han descrito otros síntomas como cefalea, visión borrosa, mareo y síntomas abdominales como saciedad precoz, sensación de “pesadez” y dolor abdominal especialmente en hipocondrio izquierdo, los cuales son secundarios a esplenomegalia, presentada hasta en el 36% de los casos. Es más raro la aparición de fiebre de bajo grado, sudoración y pérdida de peso.

En la cohorte más grande de policitemia vera se describen las siguientes anormalidades en el hemograma:

• Hemoglobina promedio 18,4 gr/dL (entre 15,1 – 26,5).
• Leucocitos promedio 10.400 cels/uL (entre 3.000 y 171.600); leucocitosis en 49% de los casos.
• Plaquetas promedio 466.000 cels/uL (entre 7.000 y 237.000); trombocitosis en 53% y trombocitosis extrema (>1’000.000) en 4%.

 En otros paraclínicos se describe aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) en el 50% de los casos. La medición de EPO sérica también se ha usado para diferenciar la causa; en la policitemia vera se encuentra baja en el 81% de los casos, normal en el 17% y alta sólo en el 2%. Estudios que evalúan el rendimiento diagnóstico de la medición de EPO documentan una sensibilidad del 64% pero una especificidad del 92 a 98% cuando la concentración de EPO es baja.

La mutación JAK2 se encuentra en el 98% de los casos de PV, por lo que es tan relevante en el estudio diagnóstico del paciente con policitemia. Se describe en el 95% de los casos mutación en el exón 14 (mutación JAK2 V617F) y 3% de los casos tienen mutaciones en el exón 12 (múltiples mutaciones descritas). Esta mutación no es exclusiva de la PV, se encuentra en el 50 – 60% de los casos de mielofibrosis primaria y en el 50% de los casos de trombocitemia esencial. Y de manera característica está ausente en la población sana y en las policitemias secundarias.

En los estudios de médula ósea es característico que se describa aumento de la celularidad para la edad, con proliferación de las 3 líneas celulares (eritroide, granulocítica y -megacariocítica -panmielosis-) y hasta en un 20% de los casos fibrosis grado 1. Se han identificado alteraciones citogenéticas en el 20% de los casos, pero ninguna de estas es diagnóstica ni muchas de ellas pronósticas.

 

¿Cómo evaluar al paciente con policitemia?

Lo primero es descartar las causas de policitemia secundaria (hasta 10 veces más frecuentes que la PV en consulta especializada por hematología), aunque muchos autores concuerdan que el abordaje inicial, además de la valoración clínica, debería incluir siempre medición de concentración de EPO sérica y detección de la mutación JAK2 V617F.

 

¿Cómo se confirma el diagnóstico de PV?

En el 2016 la OMS actualizó los criterios diagnósticos como se describen en la Tabla 2.

 

Criterios OMS 2016 para Policitemia Vera

Criterios mayores

1. Hb >16,5 gr/dL o HTO >49% en hombres; Hb >16 gr/dL o HTO >48% en mujeres; incremento en la masa eritrocitaria (>25% del predicho).

2. Estudios de médula ósea que demuestran hipercelularidad para la edad con crecimiento trilinaje (panmielosis).

3. Presencia de la mutación JAK2 V617F o mutación JAK2 en el exón 12.

Criterio menor

1. Niveles subnormales de EPO sérica.

El diagnóstico de PV requiere cumplir los 3 criterios mayores o los primeros 2 criterios mayores más el criterio menor

 Tabla 2. Criterios diagnósticos de la Policitemia Vera.

 * El criterio número 2 podría no requerirse en casos de policitemia persistente con Hb >18,5 gr/dL o HTO >55,5% en hombres o Hb >16,5 gr/dL o HTO >49,5% en mujeres si el criterio mayor número 3 y el criterio menor están presentes. Adaptado de: Blood, 19 May 2016 x Volume 127, Number 20.

 

¿En qué diagnósticos diferenciales hay que pensar?

Se debe realizar el diagnóstico diferencial frente a otras neoplasias mieloproliferativas JAK2 positivas como la mielofibrosis primaria y la trombocitemia esencial, y también con otras causas de policitemia (primaria hereditaria y policitemia secundaria).

 

¿Con qué complicaciones cursa la PV y cuál es el pronóstico?

Los pacientes con PV tienen una sobrevida promedio de 13,7 años, pero en menores de 60 años la sobrevida es de 23,8 años desde el momento del diagnóstico.

         La PV tiene 3 complicaciones características:

1. Transformación a leucemia mieloide aguda, la cual se presenta en el 3 a 10% de los casos y cambia drásticamente el pronóstico a tan solo 5 meses de supervivencia.
2. Desarrollo de mielofibrosis secundaria, la cual se presenta en el 10 a 20% de los casos, también cambia el pronóstico, con una sobrevida de 5,7 años.
3. Desarrollo de trombosis, la cual se presenta en el 40% de los casos (29% arterial y 14% venoso). La trombosis se desarrolla antes del diagnóstico en el 6%, con el diagnóstico en el 20% y posterior al diagnóstico en el 14% de los casos. La trombosis puede ocurrir en cualquier lecho vascular, más frecuente infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente cerebrovascular (ACV) y en cuanto a los eventos venosos más frecuentes la trombosis venosa profunda (TVP) y trombo embolismo pulmonar (TEP), aunque también es frecuente la trombosis en lecho esplácnico.

         De forma poco frecuente se puede presentar sangrados graves en el 4% de los casos, principalmente con trombocitosis extremas que causan síndrome de Von Willebrand adquirido.

 

¿Cómo se estratifica el riesgo?

Aunque hay muchas variables que definen el riesgo (principalmente de trombosis), los que nos permiten clasificar la enfermedad en alto y bajo riesgo son solo dos (edad y trombosis previa):

• Bajo riesgo se refiere a edad <60 años y ausencia de trombosis previa.
• Alto riesgo se refiere a edad >60 años y/o presencia de trombosis previa.

 

¿Cuál es el tratamiento de la PV?

En todos los pacientes hay unas líneas terapéuticas que se usan independientemente de la estratificación del riesgo.

• Dar bajas dosis de ácido acetil salicílico (AS) 100 mg/día, ya que reduce los eventos trombóticos, a menos que este contraindicado, principalmente en contexto de Von Willebrand adquirido.
• Flebotomías para HTO <45% (algunos sugieren HTO <45% en hombres y <42% en mujeres), ya que reduce eventos trombóticos.
• Evaluar y dar tratamiento a los factores de riesgo cardiovascular.

         No hay tratamiento que mejore la supervivencia ni que reduzca el riesgo de mielofibrosis ni transformación leucémica.

         La terapia citoreductora se usa en los pacientes de alto riesgo y en una minoría de los pacientes de bajo riesgo en quienes no toleran la flebotomía, persisten con los síntomas a pesar de ASA, tienen aumento progresivo de la esplenomegalia o aumento progresivo de leucocitosis y trombocitosis. Se realiza con hidroxiurea o con polietilenglicol-interferón alfa. Hay un medicamento que inhibe JAK1 y JAK2 llamado Ruxolitinib, que en general se reserva para aquellos casos refractarios y/o intolerantes a la hidroxiurea. Es de anotar que estos tratamientos mejoran síntomas, esplenomegalia y recuentos celulares, pero no tienen efecto sobre otros desenlaces de la enfermedad, aunque parece que la hidroxiurea sí tiene efecto en reducir los eventos trombóticos. En la Tabla 3 se resumen las opciones terapéuticas.

 

Ácido acetil salicílico	100 mg/día, a menos que este contraindicado.
Flebotomía	Una flebotomía estándar (500 mL) reduce aproximadamente 3% el HTO. En hombres 1-2/semana y mujeres, ancianos o comorbidos 0,5 -1/semana.
Hidroxiurea	15 mg/Kg dosis inicial vía oral, ajustar según hemograma.
PEG-interferon	45 mcg/semana subcutáneos, ajustar según tolerancia.
Ruxolitinib	Hasta 20 mg cada 12 horas.

 Tabla 3. Opciones terapéuticas en Policitemia Vera.

 

Mensajes indispensables

• La PV es una de las neoplasias mieloproliferativas más frecuentes.
• Hay un grupo de pacientes que puede tener Hb normal.
• Casi la totalidad de los pacientes tiene mutación JAK2 positiva.
• Existen diferentes grupos de riesgo.
• Las principales causas de muerte son la transformación leucémica y los eventos trombóticos.
• Todos los pacientes requieren ASA y flebotomías.
• No todos requieren terapia citoreductora.

 

Viñeta clínica (desenlace):

Se le realizó medición de EPO sérica que resultó normal y detección de la mutación JAK2 V617F en sangre periférica que fue positiva; posteriormente evaluado con aspiración y biopsia de médula ósea (ABMO) que demostró hipercelularidad para la edad y panmielosis, sin fibrosis, todo con lo cual se confirmó el diagnóstico de policitemia vera. Se inició tratamiento controlando los factores de riesgo cardiovascular, ASA, flebotomía a necesidad con el objetivo de HTO <45% y manejo citorreductor con hidroxiurea dado que por la edad correspondía al grupo de alto riesgo.

 

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