Viñeta clínica

Hombre de 53 años mestizo con antecedente de hipertensión arterial y diabetes mellitus tipo 2 diagnosticada hace 18 años, es derivado de la consulta externa a urgencias por presentar síndrome nefrótico, al ingreso con disnea en reposo, edemas en miembros inferiores, y manifestación de orina espumosa. En paraclínicos durante hospitalización tiene de relevancia: HbA1c: 7,7 %, creatinina: 1,23 mg/dL (TFG: 69,5 ml/min/1,73 m²), BUN: 22 g/dL, proteínas en orina 24 Horas: 7,9 gr/24h (hace 6 meses 4,5 gr/24 h), albúmina 2,6 g/dL, colesterol total 267 mg/dL, uroanálisis con proteínas 150 mg/dL sedimento con leucocitos 2 por campo y eritrocitos 20 por campo, ecografía renal y de vías urinarias dentro de límites normales.

Introducción

Tanto la diabetes tipo 1 como tipo 2 han presentado un aumento de su incidencia (1), y con ello la prevalencia de enfermedad renal crónica (ERC) (2), a pesar de mejores tratamientos y de tener un mejor pronóstico. De los aproximadamente 400 millones de personas con diabetes tipo 2 en todo el mundo, la mitad tendrá evidencia de ERC tal y como se pudo observar en el estudio “Desarrollo de la educación sobre microalbuminuria para la concientización sobre el riesgo renal y cardiovascular en la diabetes (DEMAND)” (3). Al igual en el UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), después de una mediana de 15 años de seguimiento se observó albuminuria en el 52 % y TFG ≤60 ml/min/1,73m² en el 28 % de los participantes (4).

¿Existe diferencia entre los términos nefropatía diabética y enfermedad renal diabética?

La nefropatía diabética (ND) se definió históricamente por albuminuria más retinopatía en pacientes con Diabetes Mellitus (DM) tipo 1 que corresponde a la glomerulopatía diabética clásica, con hallazgos histológicos como: engrosamiento de la membrana basal glomerular (MBG), expansión de la matriz mesangial, glomeruloesclerosis nodular y hialinosis arteriolar. También existe otro término propuesto por las guías KDOQI 2007: Enfermedad Renal Diabética (ERD), que es un diagnóstico clínico basado en la presencia de albuminuria y/o disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG) en pacientes diabéticos. Puede que la ND sea la causa de la ERD en la DM1 de cinco o más años de progresión con albuminuria, pero la frecuencia de esta puede variar ampliamente en DM tipo 2, donde es común que el paciente curse con enfermedad renal no diabética superpuesta o de novo (5, 6).

¿Cuáles son los principales mecanismos fisiopatológicos de la ERD? (Figura 1)

Figura 1. Fisiopatología de la enfermedad renal diabética.

*SRRA: sistema renina angiotensina aldosterona, FTG-β/α: Factor de crecimiento transformante beta, PFGA: Producto final de glicación avanzada, ROS: especies

 reactivas de oxígeno, CTGF: factor de crecimiento de tejido conectivo, JAK/STAT: Janus cinasa/transductor de señal y activador de transcripción, PKC: proteína quinasa C, SAA: Proteína amiloide A sérica, VEGFA: Factor de crecimiento endotelial vascular A, SGLT2: Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2. Adaptado de (6,7).

La hiperglicemia altera la membrana basal glomerular, lo que contribuye a la expansión de la matriz mesangial y la proliferación celular. El Factor de crecimiento transformante beta (TGFβ) y el Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) inducen la activación transcripcional de la matriz de colágeno. En cuanto al mecanismo de daño podocitario se ha descrito que el desprendimiento es debido a la expresión de integrina α3β1, también se pueden ver afectados por lesión directa de la glucosa o apoptosis inducida por TGFβ. La proteína quinasa Cα (PKCα) podría tener funciones duales en este contexto ya que su deleción mejora la señalización pro-apoptótica inducida por TGFβ en podocitos. En evidencia más reciente la hiperfiltración glomerular mediada por el cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) y el RAS induce un aumento del gradiente de presión hidráulica a través de la barrera de filtración, las contrafuerzas elásticas de la MBG disminuyen debido a los cambios moleculares. El flujo de filtración proporcionado por el podocito se ve afectado por su número reducido y una superficie expandida (6,7).

¿Cuáles son los factores de riesgo más relevantes en ERD? (Tabla 1)

Tabla 1. Factores de riesgo para enfermedad renal diabética (ERC).

*Modificado de la referencia (8).

¿Cómo se desarrolla la historia natural de ERD?

En muchos pacientes, la ERD claramente no sigue el patrón clásico de hiperfiltración glomerular que progresa a albuminuria persistente asociada con hipertensión y disminución de la TFG (7), Figura 2. El Estudio UKPDS da una idea sobre la historia natural en las primeras etapas de la ERD en pacientes con DM2 (9). Aproximadamente un 2 % de los pacientes incluidos por año progresó de normo a albuminuria leve y a albuminuria severa. Es de destacar que el 60 % de los que desarrollaron deterioro funcional renal no tenían albuminuria previa y el 40 % nunca desarrolló albuminuria durante el estudio (4).

Figura 2. Modelo conceptual de la historia natural de la enfermedad renal diabética.

*La duración de la diabetes, en años, se presenta en el eje horizontal. La línea de tiempo está bien caracterizada para la diabetes mellitus tipo 1; para la diabetes mellitus tipo 2, la línea de tiempo puede diferir de la ilustración debido al momento variable del inicio de la hiperglucemia. Complicaciones renales: anemia, metabolismo óseo y mineral, retinopatía y neuropatía. TFG: tasa de filtración glomerular, ERCT: Enfermedad renal crónica terminal. Modificado de referencia (7).

Ahora se cuenta con datos obtenidos por Afkarian et al. donde se compara la presentación de ERD entre una cohorte de pacientes diabéticos de un periodo comprendido entre 1988 – 1994 y otra entre 2009 – 2014 donde se evidencia que la prevalencia de la albuminuria como manifestación de la ERD disminuyó del 21 % al 16 %, y que la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) baja en ausencia de albuminuria (<60 ml/min/1,73m²) aumentó del 9 % al 14 % (10,11). Finalmente, la falta de albuminuria o la TFGe baja no necesariamente excluyen la ERD estructural (12).

¿Cómo se puede realizar el diagnóstico de ERD?

El diagnóstico de la ERD se basa en la medición de la TFG y la albuminuria en conjunto. Se debe documentar una relación de albúmina/creatinina urinaria alta y persistente por encima de ≥ 30 mg/g, y/o una reducción sostenida de la TFG por debajo de 60 ml/min/1,73m². El tamizaje para ERD debe realizarse anualmente para pacientes con DM tipo 1, 5 años después del diagnóstico y anualmente para todos los pacientes con DM2 desde el momento del diagnóstico. La confirmación de albuminuria o TFG baja requiere dos mediciones anormales con al menos 3 meses de diferencia. Si existen características atípicas de la ERC se deben considerar otras causas de enfermedad renal (13).

El diagnóstico clínico de la enfermedad renal diabética puede hacerse si se cumplen los siguientes criterios, Tabla 2.

Tabla 2. Criterios clínicos para el diagnóstico de enfermedad renal crónica.

*ACR, relación de albúmina a creatinina, TFG: tasa de filtración glomerular. Adaptado de (8).

Figura 3. Flujograma diagnóstico

*Adaptado de (10).

¿Cuáles son las indicaciones de realización de biopsia renal en el contexto de paciente con diabetes mellitus? (Tabla 3)

Tabla 3. Indicaciones de biopsia renal.

*Tomado de (10).

¿Cuál es el abordaje terapéutico del paciente con ERD?

El objetivo principal del tratamiento es la prevención de la ERC, pero una vez que se diagnostica la ERD, el objetivo es retrasar o prevenir la progresión a la ERC grado 5. Los pilares del tratamiento han incluido tradicionalmente el control de la glucemia y la presión arterial. Tabla 4.

Tabla 4. Resumen de las principales intervenciones terapéuticas en enfermedad renal diabética.

*PA: presión arterial, SRAA: sistema renina angiotensina aldosterona, SGLT2: cotransportador sodio-glucosa tipo 2, IECAS: Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, ARA II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

Si el paciente está tomando IECAS o ARA II debe ser llevado a la máxima dosis tolerada con un nivel de evidencia IB según las guías KDIGO 2020 (15). Si la TFG es >30 ml/min/1,73m² se debe iniciar inhibidores de (i)SGLT2 (empaglifozina, canaglifozina, dapaglifozina) con un nivel de evidencia IA (15). Si la TFG es <30 ml/min/1,73m² y el paciente venía recibiendo iSGLT2 se podrían continuar hasta tener entre 20 y 25 ml/min, según estudios post-hoc y análisis de subgrupos de los ensayos principales con este grupo de medicamentos. Adicionalmente en los pacientes con TFG <30 ml/min se debe suspender el uso de metformina y entre 30 y 45 ml/min la dosis máxima recomendada es de 500 mg/día.

Tras iniciar IECAS ó ARA II, se debe monitorear el potasio. En caso de hiperkalemia se debe revisar y moderar el aporte dietario de potasio; antes de indagar por medicación concomitante que aumente niveles de potasio, además es importante disminuir la dosis a la máxima tolerada y considerar medicación hipokalemiante como resinas de intercambio catiónico y diuréticos (ASA).

Tras iniciar IECAS o ARA II se debe monitorear la función renal. Si aumenta la creatinina más del 30 % de sus niveles base, es importante indagar causas de lesión renal aguda, corregir la depleción de volumen intravascular, evaluar la medicación nefrotóxica y descartar la posibilidad de estenosis de arteria renal.

También se debe considerar los iSGLT2 en el contexto TFG >30 ml/min/1,73m² más la relación albuminuria/creatinuria ≥300 mg/g. En el paciente con DM tipo2 y ERD se sugiere el uso de iSGLT2 para reducir la progresión de la ERC, reducir la albuminuria y disminuir los desenlaces cardiovasculares mayores.

En pacientes con aumento severo de la albuminuria e HTA no controlada se prefiere un bloqueador de canales de calcio no dihidropiridínico o un diurético bloqueador de la aldosterona, si ya cuenta con IECA o ARA II e iSGLT2.

En cuanto a la elección de estatina se debe considerar el uso de atorvastatina ya que no requiere ajuste de acuerdo con la TFG y los pacientes con ERD son de alto o muy alto riesgo cardiovascular (15).

Mensajes indispensables

• Se debe identificar el tipo de diabetes y el tiempo transcurrido desde su diagnóstico, además de buscar otras complicaciones diabéticas, especialmente la retinopatía.
• La ausencia de albuminuria o proteinuria no excluye la presencia de enfermedad renal diabética.
• Se debe identificar la alteración en la función renal y/o la presencia de albuminuria en 2 mediciones con 3 meses de diferencia.
• Si bien el diagnóstico clínico es suficiente en la mayoría de los casos, existen indicaciones en las que se debe realizar biopsia renal.
• Entre las intervenciones con mayor soporte en la literatura actualmente se encuentra el tratamiento con iSRRA, ARA e iSGLT2.

Viñeta clínica (desenlace)

Debido a que se confirmó que el paciente cursaba con síndrome nefrótico, a pesar del tiempo de evolución de DM tipo 2, y posterior a la valoración por oftalmología en la que se descartó retinopatía diabética; ecografía renal y de vías urinarias normal y hematuria microscópica, se indicó toma de biopsia renal con hallazgos de nódulos de Kimmestiel-Wilson, segmentos hialinos, aumento marcado de la matriz mesangial y paredes capilares engrosadas con diagnóstico histológico de nefropatía diabética, por lo que se adicionó a su tratamiento iSGLT2, en seguimiento al año la creatinina se encontró en 1,25 mg/dL con proteínas en 24 horas de 3,2 g/24h.

Publicación relacionada en Revista IATREIA:

Bibligrafía

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