Viñeta clínica

Paciente de 29 años en tratamiento por tuberculosis pulmonar actualmente en segunda fase con isoniazida y rifampicina (HR), consulta en el centro de salud local por cuadro clínico consistente en dolor abdominal localizado en hipogastrio y fosa ilíaca derecha irradiado al dorso, escalofríos, fiebre, orina oscura y deterioro marcado de la función renal. Al ingreso a la institución se encuentra en regulares condiciones con presencia de orina oscura e ictericia. Analíticas básicas evidencian la presencia de anemia normocítica, reticulocitos elevados, hiperbilirrubinemia a expensas de la indirecta y haptoglobina baja, sin hallazgos relevantes en el extendido de sangre periférica; se realiza una prueba de inmunoglobulinas directa (Coombs) la cual es positivo y la prueba monoespecífica evidencia la presencia de IgG +.

Desarrollo

¿Qué es la anemia hemolítica?

La anemia hemolítica es una forma especial de anemia en la cual hay una destrucción prematura de los glóbulos rojos antes de que completen su ciclo de 120 días (1). Bajo el término de anemia hemolítica se incluyen una gran variedad de entidades clínicas diferentes, cuyo marcador clínico común es la hemólisis, la cual se puede presentar en forma aguda y potencialmente mortal o en forma crónica con un curso clínico más indolente.

¿Cuál es la fisiopatología subyacente a este proceso?

La destrucción prematura de glóbulos rojos puede ocurrir de forma intravascular o extravascular en el sistema retículo endotelial. El principal mecanismo para la hemólisis extravascular es el secuestro y fagocitosis, principalmente en la pulpa roja del bazo, debido a la pobre deformabilidad del glóbulo rojo; otro mecanismo fisiopatológico vinculado al proceso hemolítico extravascular es la hemólisis dependiente de anticuerpos que genera de forma secundaria fagocitosis o activación del complemento y se puede desarrollar de forma intra o extravascular (1).

Los principales mecanismos de hemólisis intravascular incluyen la destrucción celular directa (secundaria a toxinas, trauma sobre la membrana eritrocitaria o lisis), fragmentación (generada cuando factores extrínsecos generan fuerzas de cizallamiento sobre la membrana eritrocitaria) u oxidación (generada cuando se sobrepasan los mecanismos de protección de la membrana eritrocitaria) (1).

La hemólisis genera que se liberen los diferentes componentes del eritrocito al torrente sanguíneo (Ej. Deshidrogenasa láctica) entre ellos la hemoglobina, la cual es captada por la haptoglobina y fagocitada atreves del CD 163 por células del sistema retículo endotelial (2) donde posteriormente es clivada por la hemo-oxigenasa que la convierte en biliverdina, para luego ser reducida en el citosol por la biliverdina reductasa a bilirrubina, y esta última es liberada a la circulación periférica unida a la albúmina (3).

  Por otro lado, el descenso en los niveles de hemoglobina genera un aumento en la producción de eritropoyetina, un importante estimulante de la serie roja en la médula ósea, cuyo incremento se genera de forma logarítmica una vez la hemoglobina cae por debajo de 12 g/dL, lo que a su vez genera un aumento de los precursores de los glóbulos rojos y asimismo la salida de formas cada vez más inmaduras de reticulocitos a sangre periférica, lo que se traduce en un aumento de la vida media de los reticulocitos en sangre periférica y reticulocitosis (4).

El aumento de la vida media reticulocitaria en sangre periférica está relacionada con el hematocrito del paciente, y puede pasar de 1 día en pacientes con hematocrito de 45 % a 2,5 días en pacientes con hematocrito del 15 % (4).

¿Cuáles son las principales causas de anemia hemolítica?

Clásicamente las causas de anemia hemolítica se pueden agrupar en dos subtipos:

- Intracorpusculares (defectos intrínsecos al eritrocito), secundarios a alteraciones en la hemoglobina, la membrana eritrocitaria o por alteraciones enzimáticas.  Dentro de este grupo, la gran mayoría son trastornos hereditarios, aunque también existen patologías adquiridas, como por ejemplo la hemoglobinuria paroxística nocturna. Estas causas de anemia hemolítica pueden generar hemólisis intra o extravascular (5).

- Extracorpusculares (alteraciones externas al eritrocito), consecuencia de agresiones externas al eritrocito (infecciones, toxinas, auto o aloanticuerpos, etc.) sobre la membrana celular. Estas causas casi siempre son adquiridas, pero hay excepciones como algunas microangiopatías trombóticas hereditarias. Al igual que las alteraciones intracorpusculares, pueden generar hemólisis intra o extravascular (5).

En la Tabla 1 se detallan algunas causas de anemia hemolítica según esta clasificación.

Tabla 1. Causas de anemia hemolítica. SHU: síndrome hemolítico urémico, PTT: púrpura trombocitopénica trombótica, G6PD: glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.

Una mención especial requiere la hemólisis inducida por medicamentos, la cual puede presentar múltiples mecanismos fisiopatológicos subyacentes, como la toxicidad directa, mediada por anticuerpos o mecanismos oxidativos; es importante tener en cuenta que se han descrito más de 150 medicamentos causantes de anemia hemolítica medicamentosa y si bien es una condición poco frecuente (1:1.000.000 de pacientes) puede llegar a representar hasta el 10 % de las anemias hemolíticas (6).

¿Cómo se manifiesta clínicamente la anemia hemolítica?

Aunque la hemólisis puede ocurrir sin anemia y ser relativamente asintomática, el aumento en la secreción de eritropoyetina con el consecuente aumento de glóbulos rojos a menudo no es suficiente para mantener el desbalance causado por el incremento de la destrucción de glóbulos rojos, lo que produce de esta manera anemia.

Así, la clínica de la anemia hemolítica es un conjunto de manifestaciones inespecíficas relacionadas con el grado de anemia como palidez, fatiga, disnea y palpitaciones; junto con los signos de hemólisis (ictericia, orina oscura). La aparición de otras manifestaciones variará en función al compartimiento donde se presente el proceso hemolítico (intravascular vs. extravascular) Tabla 2 (5).

Algunos síntomas de hemólisis crónica pueden incluir la presencia de linfadenopatías, hepatoesplenomegalia y coledocolitiasis (1).

Tabla 2. Características de la hemólisis intra y extravascular.

¿Qué tener en cuenta a la hora del interrogatorio con el paciente con sospecha de anemia hemolítica?

A la hora de abordar el interrogatorio del paciente con sospecha de anemia hemolítica se debe tener en cuenta una serie de preguntas claves que pueden ayudar a orientar la etiología, el curso de la enfermedad (aguda o crónica) y el sitio de la hemólisis (intravascular o extravascular) y así, por medio de un interrogatorio dirigido y una aproximación sindromática intentar llegar a una impresión diagnóstica y posteriormente avanzar en los exámenes de laboratorio para lograr una diagnóstico etiológico.

A continuación, se exponen algunas preguntas claves en el interrogatorio del paciente con anemia hemolítica.

• ¿Cuál es la región de origen del paciente? Algunas hemoglobinopatías se asocian con la región de procedencia del paciente, como, por ejemplo, la anemia drepanocítica característica de pacientes con ascendencia de África central u occidental, o el caso de las talasemias y su relación con la ascendencia de la cuenca del Mediterráneo, Asia y el Oriente Medio (5).
• ¿Ha estado el paciente expuesto a áreas endémicas para enfermedades tropicales como la malaria? Esto con el objetivo de acotar la posibilidad diagnóstica de etiología infecciosa como causante de hemólisis, importante en el contexto de hemólisis y fiebre (5).
• ¿Ha presentado el paciente una esplenectomía atraumática o colelitiasis a edad joven? Con esta pregunta se intentan encontrar marcadores indirectos por medio de la historia clínica de hemólisis crónica (5).
• ¿Ha presentado el paciente orina oscura? Este signo clínico es más frecuente en la hemólisis intravascular, y se busca discernir el origen de la hemólisis; sin embargo, hay que tener en cuenta que en procesos hemolíticos extravasculares graves también puede haber orina oscura (5).
• ¿Ha tenido el paciente transfusiones? Este antecedente es muy importante ya que en un contexto agudo nos puede orientar sobre una posible hemólisis relacionada a la transfusión (un efecto adverso post transfusional poco frecuente que se describe en 1:38.000 a 1:70.000 transfusiones (7), o en un contexto crónico puede orientar a un posible escenario de aloinmunización (5).
• ¿Qué medicamentos ha tomado el paciente? Se han descrito cerca de 150 medicamentos diferentes causantes de anemia hemolítica inmune, algunos de los más comunes son el cefotetan (54 % de los casos) ceftriaxona (13 % de los casos) o la piperacilina (9 % de los casos) (8).
• ¿Porta el paciente válvulas cardiacas mecánicas? Se han descrito casos de presencia de esquistocitos en pacientes portadores de válvulas cardiacas, principalmente si estas se encuentran disfuncionales (5).

¿Qué exámenes solicitar cuando hay sospecha de anemia hemolítica?

Una vez se ha realizado una aproximación al paciente con anemia en quien se tiene sospecha de hemólisis por medio de una evaluación clínica concienzuda a través del examen físico y la historia clínica, el siguiente paso es confirmar por medio de analíticas básicas la presencia de hemólisis.

Hemograma: Normalmente se encuentra en los pacientes con anemia hemolítica la presencia de macrocitosis (VCM [volumen corpuscular medio]: >100 fL), esto debido a que los reticulocitos presentan un mayor tamaño que los glóbulos rojos (aproximadamente 115 fl) (9), sin embargo, hay que tener en cuenta que algunas condiciones hemolíticas pueden cursar con volúmenes corpusculares normales (VCM: 80 -100 fL) como es el caso de la anemia drepanocítica o incluso algunas condiciones pueden presentar microcitosis como las talasemias o cuando coexiste alguna anemia hemolítica y anemia por deficiencia de hierro; es importante también valorar otros parámetros dentro del hemograma como la hemoglobina corpuscular media ya que la presencia de hipercromía es característica de la esferocitosis hereditaria o la enfermedad por aglutininas frías (5).

Conteo reticulocitario: generalmente hay aumento del conteo de reticulocitos (>120.000 reticulocitos/L); aunque es un hallazgo característico, no es exclusivo de los procesos hemolíticos pues se puede presentar en otras condiciones como el sangrado agudo, la suplencia de micronutrientes en el contexto de anemia por deficiencia de hierro, vitamina B12 o ácido fólico o también en el uso de eritropoyetina.  Sin embargo, los reticulocitos no siempre están aumentados en el contexto de hemólisis, e incluso podrían estar disminuidos cuando coexiste algún déficit nutricional (vitamina B12, ácido fólico o hierro), en estados hemolíticos muy tempranos, cuando hay anemia hemolítica autoinmune con destrucción intramedular de precursores eritrocitarios o coexistencia de aplasia medular por Parvovirus B19 (5).

Los resultados del conteo reticulocitario pueden ser reportados de dos formas: en términos cuantitativos en cuyo caso un conteo >100.000 indica una anemia regenerativa, mientras que conteos <75.000 señala anemias arregenerativas; otra forma en que se puede expresar el resultado del conteo reticulocitario es en porcentajes, en cuyo caso se requiere ajustar por el hematocrito del paciente y adicionalmente se debe corregir en relación al aumento de la vida media extramedular del reticulocito.

Esta corrección se efectúa multiplicando el recuento de reticulocitos por el hematocrito del paciente dividido por el hematocrito ideal, y se divide dicho resultado por un factor del valor resultante conocido como índice de producción reticulocitaria, el cual cuando es >2 indica una respuesta medular adecuada (anemia regenerativa), o en caso contrario indicará anemia arregenerativa (10).

Figura 1. Corrección de reticulocitos. IPR: índice de producción reticulocitaria; Hto: Hematocrito. Tomado de referencia (10).

Deshidrogenasa láctica (LDH): Es una enzima de localización en el citosol que cataliza la conversión de lactato a ácido pirúvico. En el eritrocito se expresan las isoformas LDH-1 y 2. En condiciones de hemólisis extravascular se eleva ligeramente mientras que en hemólisis intravascular se ve elevada 4 a 5 veces por encima del límite superior normal; es de notar que este biomarcador se encuentra elevado en el 80-90 % de los casos de hemólisis. Sin embargo, es un marcador inespecífico de recambio celular y podría estar elevado en múltiples condiciones, como por ejemplo, infarto agudo miocardio, trauma muscular, enfermedad hepática, infecciones y en malignidades hematológicas o sólidas (11).

Haptoglobina: Es una proteína de síntesis hepática que actúa como receptor de la hemoglobina libre en suero liberada en procesos hemolíticos o recambio de glóbulos rojos. Estos complejos (Haptoglobina-Hb) son depurados por el sistema retículo endotelial vía CD 163 (11). En consecuencia, la haptoglobina está marcadamente disminuida tanto en procesos hemolíticos intra como extravasculares (12). Es importante tener en cuenta que la haptoglobina es uno de los biomarcadores más sensibles de hemólisis activa, con una sensibilidad del 95 % (13). En el estudio de Marchant et al. se evaluó el rendimiento diagnóstico de la prueba en un estudio retrospectivo que incluyó aproximadamente 100 pacientes con anemias hemolíticas y no hemolíticas (24 en el brazo de hemólisis vs. 76 en el brazo de no hemólisis) con una especificidad del 96 % y una sensibilidad del 83 %, un valor predictivo positivo del 87 %, un valor predictivo negativo del 95 % y un punto de corte de 25 mg/dL (14).

Bilirrubina: La bilirrubina deriva del catabolismo del grupo hemo. El 85 % de la bilirrubina circulante proviene del catabolismo de la hemoglobina por el sistema retículo endotelial. La bilirrubina producida en la periferia es transportada al hígado donde es conjugada con el ácido glucurónico y posteriormente excretada en la bilis; así la hiperbilirrubinemia puede ser resultado del catabolismo del grupo hemo (hiperbilirrubinemia a expensas de bilirrubina no conjugada como en el caso de los procesos hemolíticos) o por disminución de la excreción hepática (hiperbilirrubinemia a expensas de la directa); en los casos de hemólisis, la bilirrubina usualmente no es mayor a los 4 mg/dL y valores más altos deben hacer sospechar la presencia de alteraciones en la función hepática, aunque es de resaltar que valores más elevados se pueden detectar en procesos hemolíticos masivos como los observados en la hemólisis transfusional o la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (11).

Una vez confirmado el proceso hemolítico por medio de analíticas de laboratorio, ¿Qué paso seguir?

Una vez se ha logrado identificar el proceso hemolítico por medio de la presencia de marcadores de laboratorio (elevación de la LDH, reticulocitos y bilirrubina indirecta, disminución de la haptoglobina) el siguiente paso propuesto será la caracterización del origen del proceso hemolítico; para esto los dos paraclínicos más importantes serán: el extendido de sangre periférica y la prueba de antiglobulina directa (también conocida como prueba de Coombs directo) (15).

¿Qué se puede encontrar en el extendido de sangre periférica?

El extendido de sangre periférica permite identificar anormalidades morfológicas en las celulas rojas, es la primera prueba a realizar en un paciente con diagnóstico de anemia hemolítica ya que algunas alteraciones morfológicas características pueden orientar a la presencia del proceso patológico subyacente al síndrome hemolítico (16), y algunos de los hallazgos que sugieren un diagnóstico son los siguientes:

• Esferocitos: La presencia de esta morfología eritrocitaria no es necesariamente diagnóstica, ya que se puede ver en procesos como la anemia hemolítica autoinmune en un 40 % de los casos (5), así como en la esferocitosis hereditaria; aun así, la presencia de esta forma junto con la prueba de inmunoglobulinas directas generalmente puede dilucidar el diagnóstico (16).
• Esquistocitos: Hace referencia a la presencia de fragmentos de glóbulos rojos; la presencia de esquistocitos tiene una gran relevancia diagnóstica ya que en el contexto clínico adecuado puede sugerir la presencia de anemia hemolítica microangiopática y otros procesos relacionados como trastornos hipertensivos graves asociados al embarazo (síndrome HELLP), malignidades graves, coagulación intravascular diseminada o síndromes hemolíticos microangiopáticos como el síndrome hemolítico urémico y la púrpura trombocitopénica trombótica, estas dos últimas condiciones requieren un diagnóstico urgente para poder iniciar un manejo adecuado de forma oportuna, ya que son indicativos de procesos patológicos graves normalmente asociados a la presencia de trombocitopenia (16).
• Keratocitos y células en “Ampolla”: La presencia de estas morfologías son indicativas de daño oxidativo sobre la membrana eritrocitaria, y la causa más común de este tipo de daño es la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, sin embargo, puede ocurrir con otros defectos en la vía de las pentosas, la síntesis del glutatión o cuando el daño oxidativo supera los mecanismos de protección del eritrocito; el daño oxidativo puede ser exógeno como ocurre en la exposición a ciertos medicamentos (principalmente dapsona) o intrínseco como en la enfermedad de Wilson (16).
• Drepanocitos: Eritrocitos en forma de Hoz, es característico de la anemia de células falciformes (16).
• Eritrofagocitosis: Este hallazgo sugiere la presencia de hemoglobinuria paroxística nocturna (16).

Estos son algunos de los hallazgos en el extendido de sangre periférica que sugieren un diagnóstico, sin embargo, existen una gran cantidad de hallazgos en el extendido de sangre periférica que orientan a otras etiologías como se mencionan a continuación, Tabla 3.

Tabla 3. Alteraciones en el extendido de sangre periférica.

*Adaptado de (1,5,16).

¿Cuál es el papel de la prueba de antiglobulina directa?

Una vez se ha diagnosticado al paciente con anemia hemolítica y se ha realizado un extendido de sangre periférica sin evidencia de alteraciones morfológicas que resulten diagnósticas, el siguiente paso en el enfoque del paciente es una prueba de antiglobulina directa (Prueba de Coombs directo) (5). Esta prueba diagnóstica es esencial en el abordaje del paciente con anemia hemolítica sin alteraciones en el extendido de sangre periférica (incluidos los esferocitos) ya que permite dividir las causas hemolíticas en anemia hemolítica inmune (anemia hemolítica autoinmune, anemia hemolítica inmune asociada a medicación) o anemia hemolítica no inmune (hemoglobinopatías como la talasemia, membranopatías como la esferocitosis hereditaria, hemoglobinuria paroxística nocturna, defectos enzimáticos, y tóxicas como en la enfermedad de Wilson) (5).

La prueba de antiglobulina directa se utiliza para determinar si los glóbulos rojos del paciente están cubiertos con IgG, complemento o ambas.

La prueba se realiza con células rojas lavadas del paciente, e incubadas con Anti IgG y Anti C3b humanas, con lo que si se presenta aglutinación se podrá concluir que la prueba es positiva y por tanto hay presencia de IgG y/o C3d en la membrana de los eritrocitos (17).

La prueba cuenta con una excelente sensibilidad (cercana al 98 %) y especificidad, sin embargo, debe ser interpretada con cuidado ya que aproximadamente 1:1.400 – 1:14.000 individuos sanos han mostrado presentar una prueba positiva según observaciones realizadas en donantes de sangre (18,19). Por lo tanto, la prueba debe ser interpretada en un contexto clínico adecuado.

Algunas causas de falsos positivos en el paciente hospitalizado en esta prueba pueden estar asociados a hipergammaglobulinemias, leucemia mieloide crónica o transfusiones previas; mientras que causas de falsos negativos estarían relacionadas a anticuerpos no IgG o C3d (IgM o IgA) unidos al eritrocito o por la presencia de pocos anticuerpos en la superficie de la célula (5).

¿Cómo enfocar al paciente con anemia hemolítica?

Para un adecuado enfoque del paciente con sospecha de anemia de origen hemolítica se propone entonces una aproximación secuencial al paciente, a partir de un escenario clínico adecuado y posterior a una historia clínica juiciosa.

1. Confirmar la presencia de hemólisis por medio de pruebas de laboratorio (reticulocitos, bilirrubina, LDH y haptoglobina).
2. Una vez confirmada la hemólisis se propone realizar extendido de sangre periférica, que si evidencia una causa del síndrome hemolítico (drepanocitosis, esquistocitosis) debe procederse según los hallazgos.
3. En caso de que no se encuentre una causa directa de hemólisis en el extendido de sangre periférica se propone solicitar una prueba de anticuerpos directos.
4. En caso de una prueba de antiglobulina directa positiva, se sabrá que la causa de hemólisis es de origen inmune (anemia hemolítica autoinmune, anemia hemolítica inmune inducida por medicamentos), o en caso de ser negativa plantea un escenario de anemia hemolítica no autoinmune y en ese caso las causas podrían ser membranopatías (hemoglobinuria paroxística nocturna, esferocitosis hereditaria), hemoglobinopatías (talasemias), deficiencias enzimáticas, causas tóxicas (enfermedad de Wilson, entre otras) y menos probable, anemia hemolítica con anticuerpos negativos.

Para ejemplificar lo anterior se propone el siguiente esquema, Figura 2.

Figura 2. Algoritmo de enfoque anemia hemolítica.

Mensajes indispensables

• La anemia hemolítica es un subtipo especial de anemia que se caracteriza por la eliminación prematura de glóbulos rojos, y dicho proceso puede llevarse a cabo en el espacio intra o extravascular.
• El espectro clínico varía de una presentación aguda hasta procesos subagudos y crónicos.
• La clínica es una sumatoria de los síntomas inespecíficos de la anemia y hallazgos clínicos de hemólisis como ictericia; la presencia de algunas alteraciones como lesión renal aguda y orina oscura pueden orientar a una hemólisis intravascular.
• Los marcadores serológicos reflejan el proceso hemolítico subyacente, por tanto, se caracterizan por presentar hiperbilirrubinemia a expensas de la bilirrubina indirecta, conteo reticulocitario elevado, LDH elevada y haptoglobina baja.
• Para identificar la etiología de la hemólisis, los paraclínicos más importantes son el extendido de sangre periférica y la prueba de antiglobulina directa (Coombs).
• La primera prueba para realizar es el extendido de sangre periférica que delimitará dos escenarios: hemólisis con hallazgos sugerentes en el extendido de sangre periférica (drepanocitos, esquistocitos, eliptocitos, acantocitos) y hemólisis sin hallazgos sugerentes en el extendido de sangre periférica.
• En caso de no encontrar hallazgos sugestivos de diagnóstico en el extendido de sangre periférica la siguiente prueba a realizar es la prueba de Coombs, la cual diferencia entre etiología inmune o no inmune.
• La anemia hemolítica presenta un vasto diagnóstico diferencial, por lo tanto, una aproximación sistemática es crucial para llegar a un diagnóstico.

Viñeta clínica (desenlace)

La paciente se enfoca entonces como una anemia hemolítica autoinmune y se inicia manejo con esteroides con buena respuesta clínica. Se descartan causas secundarias para esta patología, y la paciente presenta una adecuada evolución clínica hasta lograr suspender el requerimiento de diálisis.

Previo al egreso se reinició tratamiento con isoniazida y rifampicina para completar su manejo antituberculoso con lo cual la paciente presenta una recaída de su cuadro clínico, con lo que desarrolla un nuevo episodio hemolítico con presencia de orina oscura y deterioro de su función renal. Rápidamente el medicamento es suspendido y se diagnostica una anemia hemolítica inmune inducida por medicamentos antituberculosos. Los medicamentos son suspendidos y se inicia manejo con un medicamento alterno con lo que la paciente presenta una adecuada mejoría y se logra dar egreso con una buena evolución clínica.

Este caso clínico se encuentra publicado en la revista Iatreia, donde se puede encontrar una mayor discusión al respecto:

García-Montoya AJ, Barrera-Escobar S. Lesión renal aguda y anemia hemolítica autoinmune inducida por rifampicina, una complicación poco frecuente y potencialmente mortal. Iatreia [Internet]. 20 de agosto de 2021;1(1). Disponible en: https://revistas.udea.edu.co/index.php/iatreia/article/view/346194

Bibliografía

1. Phillips J, Henderson AC. Hemolytic anemia: Evaluation and differential diagnosis. Am Fam Physician [Internet]. 2018;98(6):354–61. Available from: https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2598/30215915/
2. Thomsen JH, Etzerodt A, Svendsen P, Moestrup SK. The haptoglobin-cd163-heme oxygenase-1 pathway for hemoglobin scavenging. Oxid Med Cell Longev [Internet]. 2013;2013. Available from: https://www.hindawi.com/journals/omcl/2013/523652/
3. Blumgart LH, Belghiti J, Jarnagin WR, DeMatteo RP, Chapman WC, Büchler MW, et al., editors. Chapter 7 - Biliary Tract Pathophysiology. 4ª ed. Philadelphia: W.B. Saunders; 2007. p. 79–97. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9781416032564500156
4. Hillman RS, Ault KA, Leporrier M, Rinder HM. Hematology in clinical pratice. 5 ª ed. 2019. 512 p.
5. Guillaud C, Loustau V, Michel M. Hemolytic anemia in adults: Main causes and diagnostic procedures. Expert Rev Hematol [Internet]. 2012;5(2):229–41. Available from: https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2310/doi/abs/10.1586/ehm.12.3?journalCode=ierr20
6. Hill QA, Stamps R, Massey E, Grainger JD, Provan D, Hill A. Guidelines on the management of drug-induced immune and secondary autoimmune, haemolytic anaemia. Br J Haematol [Internet]. 2017 Apr;177(2):208-220. Available from: https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2303/doi/10.1111/bjh.14654
7. Alvarez-Payares JC, Bautista C, De la Peña Arrieta E, Alvarez-Payares C, Lopez-Urbano F. Reacciones transfucionales. In: XXI acctualizacion en medicina intera. Universida. Medellin; 2021. p. 266.
8. Garratty G. Drug-induced immune hemolytic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program [Internet]. 2009;(August):73–9. Available from: https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2598/20008184/
9. Ovchynnikova E, Aglialoro F, von Lindern M, van den Akker E. The shape shifting story of reticulocyte maturation. Front Physiol [Internet]. 2018;9(JUL):1–14. Available from: https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2598/30050448/
10. Torres-Hernandez JD. Estudio de la anemia desde el laboratorio. In: Barragan FJ, Vanegas Garcia AL, Gamboa Arroyave JG, Ramirez Urrea JH, editors. XVIII Memorias Curso de Actualización en Medicina Interna. Medellin; 2018. p. 112–20.
11. Barcellini W, Fattizzo B. Clinical Applications of Hemolytic Markers in the Differential Diagnosis and Management of Hemolytic Anemia. Dis Markers [Internet]. 2015;2015. Available from: https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2598/26819490/
12. Körmöczi GF, Säemann MD, Buchta C, Peck-Radosavljevic M, Mayr WR, Schwartz DWM, et al. Influence of clinical factors on the haemolysis marker haptoglobin. Eur J Clin Invest [Internet]. 2006 Mar;36(3):202–9. Available from: https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2303/doi/10.1111/j.1365-2362.2006.01617.x
13. Bratosin D, Mazurier J, Tissier JP, Estaquier J, Huart JJ, Ameisen JC, et al. Cellular and molecular mechanisms of senescent erythrocyte phagocytosis by macrophages. A review. Biochimie [Internet]. 1998 Feb;80(2):173–95. Available from: https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2062/science/article/pii/S0300908498800242?via%3Dihub
14. Marchand A, Galen RS, Van Lente F. The Predictive Value of Serum Haptoglobin in Hemolytic Disease. JAMA [Internet]. 1980 May 16;243(19):1909–11. Available from: https://doi.org/10.1001/jama.1980.03300450023014
15. Achebe MM. Anemia and Hemoglobinopathies. In: Singh AK, Locaslco J, editors. The Brigham Review of Intensive Internal Medicine. 3ª ed. Philadelphia: Elsevier; 2018. p. 186–96.
16. Bain BJ. Diagnosis from the Blood Smear. N Engl J Med. 2005;353(5):498–507.
17. Naik R. Warm Autoimmune Hemolytic Anemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29(3):445–53.
18. Garratty G. The significance of IgG on the red cell surface. Transfus Med Rev. 1987 Apr;1(1):47–57.
19. Habibi B, Muller A, Lelong F, Homberg JC, Foucher M, Duhamel G, et al. [Red cell autoimmunization in a “normal” population. 63 cases (author’s transl)]. Nouv Presse Med. 1980 Nov;9(43):3253–7.

 Copyright © Universidad de Antioquia