Viñeta clínica

Paciente femenina de 25 años con antecedente de epilepsia focal en manejo con lamotrigina 150 mg cada 12 horas vía oral, quien es traída a urgencias de primer nivel por su familia luego de presentar una crisis tónico-clónica generalizada que duró 5 minutos de acuerdo con la familia, sin recuperación de la conciencia desde entonces. Mientras es ingresada a triage, presenta nueva crisis generalizada de 2 minutos de duración. Peso estimado de 60 kg.

 

Introducción

El estatus epiléptico es una condición cada vez más prevalente en nuestro medio debido a la presencia frecuente en nuestros pacientes de lesiones antiguas que generan crisis de novo, como las secuelas de accidentes cerebrovasculares, traumas encefalocraneanos, tumores cerebrales; así como la mayor incidencia de lesiones agudas como la neuroinfección y los trastornos metabólicos. Todo lo anterior pone al estatus en una posición destacada dentro de las enfermedades fundamentales que debe conocer el médico general para su adecuada identificación y manejo en la práctica diaria.

 

Definición

De acuerdo con el último consenso de la ILAE (International League Against Epilepsy, por sus siglas en inglés), el estatus epiléptico es una condición caracterizada por una crisis epiléptica que tiene una duración lo suficientemente prolongada, o se repite en intervalos suficientemente cortos, para producir una condición epiléptica duradera. Aparece ya sea por la falla de los mecanismos que ayudan a terminar una crisis, o por la activación de mecanismos que llevan a crisis anormalmente prolongadas; esta primera etapa ocurre luego de una duración de crisis (por clínica o por electroencefalografía) mayor o igual a 5 minutos o la presencia de 2 o más crisis sin recuperación de la conciencia entre las mismas.

Puede tener consecuencias a largo plazo documentadas luego de 30 minutos de crisis continua, que incluyen daño y muerte neuronal, así como alteración permanente de los circuitos cerebrales. El tiempo de 5 minutos marca el momento en el cual se debe iniciar manejo anticonvulsivante, y el de 30 minutos la necesidad de manejos más agresivos para evitar daños permanentes. Para otros tipos de estatus diferentes al convulsivo, los tiempos no están bien establecidos, pero se considera que pueden ser un poco más prolongados (1). El estatus epiléptico no convulsivo es un diagnóstico electro-clínico. Clínicamente implica cambios en el estado mental o la conducta (incluyendo anormalidades en la percepción o en el sistema nervioso autónomo) durante más de 5 minutos, en relación con su estado de base. Esta entidad no presenta claros movimientos convulsivos, por lo contrario, se asocia a hallazgos motores mínimos o sutiles como parpadeo, mini-mioclonías de un dedo, nistagmus, o mioclonías orofaciales ocasionales. Eléctricamente implica descargas continuas epileptiformes en el electroencefalograma (EEG) con una duración mayor a 10 segundos y con un patrón ictal evolutivo (en frecuencia, amplitud, morfología y distribución).

Para dar mayor claridad al tema que desarrollaremos, es importante precisar algunos términos:

• Estatus establecido: estatus en el cual no se logra un control adecuado de crisis en los primeros 10-30 minutos.
• Estatus refractario: estatus que persiste luego de 2 horas o no tiene respuesta a la segunda línea de medicamentos antes de ese tiempo.
• Estatus súper refractario: estatus que se prolonga por más de 24 horas o no responde a la tercera línea de fármacos anticonvulsivantes.

 

Fisiopatología y consecuencias fisiológicas del estatus

El estatus aparece, como ya fue mencionado, cuando fallan los mecanismos que evitan la perpetuación de una crisis, o por hiperexcitabilidad neuronal excesiva. En los primeros minutos ocurre una internalización de los receptores GABA-A sinápticos, lo cual explica la pérdida de efectividad de las benzodiacepinas luego de las primeras horas de estatus; simultáneamente ocurre una sobreexpresión de receptores glutamatérgicos NMDA que contribuyen de una manera importante a la continuidad de las crisis. En las siguientes horas se aumentan los factores proconvulsivantes y disminuyen los anticonvulsivantes (verfigura 1); si las crisis persisten por días se generan cambios epigenéticos como la metilación del ADN hipocampal, y el aumento de calcio intracelular, factores que llevan a la aparición posterior de daños específicos en las zonas 1 y 3 del cuerno de Amón del hipocampo y el consecuente aumento del riesgo de desarrollo de epilepsia a largo plazo (2). Derivado de lo anterior, ocurren cambios sistémicos que pueden empeorar el pronóstico de los pacientes como la hipertermia, la liberación sin control de catecolaminas (aumento de isquemia, arritmias e hiperglicemia), el aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y la acidosis metabólica; todos estos componentes deben ser considerados en el manejo posterior del paciente con estatus (3).

 Figura 1.Factores implicados en la fisiopatología del estatus epiléptico según el tiempo de evolución.
*Modificada de Betjemann J, Lowenstein D. (2)

 

Epidemiología

La incidencia del estatus epiléptico en Estados Unidos es 10-40 por cada 100.000 habitantes al año, siendo 20-47% de estos no convulsivos (4); con un pico bimodal para todos los estatus, antes del primer año de vida y después de los 60 años (5). El 54% de los estatus no han tenido crisis previas (6), factor de mal pronóstico como se verá a continuación. El 46% restante con antecedente previo de epilepsia tienen como causa principal de su estatus la falta de adherencia a los anticonvulsivantes (7). El 25% de los pacientes que sobreviven presentan deterioro en su estado funcional, y el 16% presentan graves secuelas cognitivas. La mortalidad general en los primeros 30 días se acerca al 20% (8), y se eleva hasta el 43% a 10 años (9). Según el estudio de estatus epiléptico de Rochester, los factores que incrementan la mortalidad son la duración mayor de 24 horas (RR de 2,3), etiología aguda sintomática (RR de 2,2), y el estatus mioclónico (RR de 4) (9). En el 65% de los casos el estatus es la primera o segunda crisis no provocada, y aumenta el riesgo de nuevas crisis en 3,3 veces (10), comparado con una crisis única autolimitada. De todos los estatus, entre el 23 y 43% progresarán a refractarios (11), y de estos el 20% a súper refractarios (11). En el estatus no convulsivo, según un estudio retrospectivo, los pacientes sin antecedente de epilepsia, los que tenían un compromiso grave de la conciencia y los que tenían complicaciones agudas (como sepsis, falla respiratoria y sangrados) tuvieron una mortalidad mayor (12). Asimismo, es importante anotar que el estatus no convulsivo sin manifestaciones clínicas sutiles es más frecuente en los pacientes con alteración del estado de conciencia, se presenta en el 20% de los individuos letárgicos y el 30% de los comatosos (7); lo que lleva a recomendar la realización de EEG de forma sistemática en todos los pacientes con alteración del estado de conciencia, especialmente en quienes no se tenga una causa clara del cambio en la esfera mental. La directriz de la ACNS (Asociación Americana de Neurofisiología Clínica, por sus siglas en inglés) es monitorizar con EEG mínimo durante 24 horas a los pacientes en UCI con alteración del estado de conciencia (13), aunque esto es difícil de aplicar en nuestro entorno.

 Para predecir la posibilidad de presentar un mal pronóstico en los pacientes que se presentan con estatus, se han diseñado diversas escalas como el STESS (Status Epilepticus Severity Score, por sus siglas en inglés) y el EMSE (Epidemiology based Mortality score in Status Epilepticus, por sus siglas en inglés) (14). La más usada en el contexto de urgencias, por su practicidad y fácil adquisición de datos, es el STESS (ver Tabla 1): consiste en 4 parámetros, cuya sumatoria configura un mal pronóstico para puntajes mayores de 2, con un valor predictivo negativo del 97%, sensibilidad del 100% y especificidad del 64% (15)(14).

Parámetro STESS	Características	Puntaje STESS
Estado de conciencia	Alerta-somnoliento, confuso	0
	Estupor-coma	1
Tipo de crisis	Parcial simple, parcial compleja, ausencia, mioclónica (con antecedente de epilepsia idiopática generalizada)	0
	Convulsiva generalizada	1
	No convulsiva	2
Edad	Menor de 65 años	0
	Mayor de 65 años	2
Crisis previas	Sí	0
	No o desconocido	1
Total		0-6

 Tabla 1. Escala STESS, Status Epilepticus Severity Score, por sus siglas en inglés.
*Tomada y adaptada de Rossetti AO et al. (12).

 

Causas

Se divide en dos categorías grandes: conocida y desconocida. La primera se subdivide en aguda (accidente cerebrovascular, intoxicaciones, infecciones, etc), remota (postraumática, postencefalítica, postaccidente cerebrovascular, etc), progresiva (tumores cerebrales, epilepsias mioclónicas progresivas, demencias), y síndromes electroclínicos definidos (estatus tónico en los síndromes de Ohtahara, West, Lennox-Gastaut, estatus mioclónico en el síndrome de Dravet, estatus afásico en el síndrome de Landau-Kleffner, etc.) (1).

Entre las causas más comunes de estatus agudo están el accidente cerebrovascular (22%), las alteraciones metabólicas (15%), la hipoxia (13%), y las infecciones sistémicas (7%); de las causas de estatus remoto (no relacionado con daño anatómico o funcional a nivel cerebral ocurrido en los últimos 7 días), la más común corresponde a las bajas concentraciones de anticonvulsivantes en pacientes epilépticos (34%) (12).

 

Paraclínicos

Mientras se administra el manejo que se mencionará en la próxima sección, se debe iniciar rápidamente la búsqueda de la causa que está generando el estatus, la cual debe ser corregida lo más pronto posible para evitar la perpetuación de esta condición. La guía de la sociedad americana de cuidado crítico neurológico recomienda realizar antes que nada un interrogatorio y examen físico general y neurológico adecuado, teniendo en cuenta que puede haber síntomas, antecedentes y hallazgos al examen físico que orienten hacia etiologías como la presencia de estigmas de enfermedad renal o hepática, signos de algunos síndromes epilépticos, etc. (ver Tabla 2). Además recomiendan solicitar un panel metabólico básico, que incluya pruebas renales, hepáticas, gases arteriales y electrolitos; una neuroimagen (de acuerdo a disponibilidad TAC o RMN) para descartar lesiones estructurales no conocidas; una punción lumbar si se sospecha neuroinfección o encefalitis de otra índole; y estudios toxicológicos si se sospecha una intoxicación como causa (17).

 

 

Procesos agudos
Alteraciones metabólicas	Anormalidades electrolíticas, hipoglicemia, falla renal
Infección del SNC	Meningitis, encefalitis, absceso cerebral
Infartos cerebrales	Accidente cerebrovascular isquémico, hemorragia intracerebral, hemorragia subaracnoidea, trombosis de senos venosos
Trauma	Hematoma epidural o subdural
Drogas	Síndromes tóxicos por consumo de sustancias, síndrome de descontinuación de opioides, benzodiacepinas, barbitúricos o alcohol o no adherencia al tratamiento antiepiléptico
Encefalopatía	Hipertensiva, síndrome de encefalopatía posterior reversible, hipóxica por paro cardíaco
Encefalitis autoinmune	Síndromes paraneoplásicos
Procesos crónicos
Epilepsia preexistente	Aumento en el número de crisis o descontinuación de anticonvulsivantes
Uso crónico de etanol	Intoxicación por etanol o síndrome de abstinencia
Patologías estructurales antiguas del SNC	Tumores, infartos cerebrales, TCE, displasia cortical focal

 Tabla 2.Condiciones que se deben descartar en un paciente con estatus epiléptico.
* SNC: Sistema nervioso central. TEC: Trauma cráneo encefálico.

 

Tratamiento

Para el tratamiento del estatus epiléptico convulsivo existen varias guías de manejo, entre las que figuran la guía de la federación europea de neurología de 2010 (18), la guía de la sociedad americana de cuidado crítico neurológico de 2012 (17), y la más reciente guía de la asociación americana de epilepsia de 2016 (19). Cada una de ellas se basa en una serie de estudios que demostraron la eficacia de algunas benzodiacepinas y otros anticonvulsivantes (fenitoína, ácido valproico, levetiracetam, etc.) en el estatus epiléptico.

El manejo inicial en el servicio de urgencias debe ser metódico y organizado en una serie de pasos (ver Tabla 3). En los primeros 10 minutos el paciente debe ser estabilizado hemodinámicamente y tener asegurada la vía aérea. La meta es parar las crisis convulsivas tan rápido como sea posible. El tratamiento anticonvulsivante posee tres niveles, el manejo emergente de aplicación inmediata en urgencias o incluso en el ámbito pre-hospitalario, el tratamiento urgente que debe ser iniciado si no hay respuesta clínica con el primero y el uso de anestésicos intravenosos.

 

Manejo médico de un paciente con estatus epiléptico en las primeras horas del servicio de urgencias
Manejo médico	Tiempo en minutos	Meta
Protección de vía aérea, oximetría y glucometría	0-2	Asegurar la ventilación y oxigenación Diagnosticar hipoglicemia
Intubación oro traqueal	0-10	Asegurar ventilación en pacientes inconscientes
Acceso venoso periférico	5-10	Resucitación con fluidos  Administración de anticonvulsivante emergente IV
Estudios de laboratorio	5 -10	Descartar condiciones metabólicas que amenacen la vida
Monitoreo cardíaco con ECG y uso de vasopresores		Mantener presión arterial sistólica por encima de 90mmHg o la presión arterial media por encima de 70
Tiamina seguido de dextrosa	5-10	Revertir la deficiencia de tiamina y tratar la hipoglicemia
Examen físico neurológico	10-15	Evaluar posibilidad de lesión intracraneal aguda
Tratamiento urgente con anticonvulsivantes (segunda línea)	20-40	Control de crisis en pacientes que persisten convulsionando
Catéter urinario	0-60	Evaluar la circulación sistémica
EEG continuo	15-60	En pacientes que dejaron de convulsionar, pero persisten con alteración de la conciencia
TAC o punción lumbar	40-60	En pacientes con sospecha de neuroinfección o lesión ocupante de espacio
Anestésicos IV y traslado a UCI	60-120	En pacientes con estatus refractario

 Tabla 3.Manejo médico de un paciente con estatus epiléptico en las primeras horas del servicio de urgencias.
* ECG: Electrocardiograma, EEG: Electroencefalograma, IV: Intravenoso, TAC: Tomografía axial computarizada, UCI: Unidad de cuidados intensivos.
*Modificado de Brophy GM, et al. (17).

 

Se han realizado diversos estudios con benzodiacepinas, los cuales han demostrado la efectividad del lorazepam IV (aborta el 64% de los estatus pero lamentablemente no disponible en Colombia) (20) , diazepam IV (combinado con fenitoína aborta el 55,8% de los estatus), y el midazolam IM (aborta el 73% de los estatus) (21) aplicados en los primeros 5 minutos del ingreso. El diazepam es el menos efectivo comparado con los otros dos, y no hay diferencias estadísticamente significativas entre el uso de lorazepam y midazolam (22). Las demás benzodiacepinas no tienen una evidencia fuerte para ser recomendadas como primera línea de manejo. Por lo anterior, la recomendación en Colombia sería administrar midazolam IV o IM como medicamento inicial, teniendo en cuenta la ausencia de lorazepam y la menor efectividad del diazepam.

Si en los primeros 10-30 minutos no se logra un control adecuado de la crisis, se considera un estatus establecido y se pasa a la segunda línea con la fenitoína (control en 55-59%), el ácido valproico (control en 75%), el fenobarbital (control en 58%) y el levetiracetam (control en 52%) intravenoso (23)(24). El último metaanálisis de Cochrane no encontró diferencias significativas para recomendar uno de los anticonvulsivantes listados sobre los demás (22).

El estatus que se prolonga por más de 24 horas o no responde a la tercera línea de fármacos se considera súper refractario, y en este hay diversos manejos, sin una evidencia fuerte que apoye a algún tratamiento sobre los demás. Entre ellos está la ketamina (control de crisis 32-56%), con un bolo de 1,5-5 mg/kg, seguido de una infusión de 2,75-10 mg/kg/h por 4 días (25)(26); la mezcla de ketamina y midazolam en infusión continua, que teóricamente inhibe la actividad glutamatérgica y aumenta la actividad gabaérgica (27); las megadosis de metilprednisolona a 1.000 mg/día por 3-5 días en las epilepsias de probable origen autoinmune; la inmunoglobulina intravenosa o plasmaféresis en epilepsias de probable origen autoinmune, a las dosis usadas para otras patologías neurológicas como las polineuropatías inflamatorias; la dieta cetogénica (basada principalmente en grasas) en algunas epilepsias infantiles; el uso de lacosamida (200-400 mg IV) o topiramato (200-400 mg por sonda nasogástrica); hipotermia en centros con experiencia; piridoxina IV; y la cirugía (que incluye resecciones focales, resección subpial múltiple, callosotomía y hemisferectomía)(17). Es importante hacer lo posible por evitar la perpetuación del estatus, teniendo en cuenta que luego de 10 horas de instauración, el 60% de los pacientes queda con una discapacidad permanente, y luego de 20 horas de estatus persistente el 80% fallece (28).

Es importante tener en cuenta los efectos adversos de los medicamentos mencionados, entre los cuales se encuentra la hipotensión y la depresión respiratoria con las benzodiacepinas; hipotensión, arritmias y síndrome de la mano azul con la fenitoína; la hiperamonemia y la falla hepática con el ácido valproico; el síndrome de infusión de propofol, consistente en rabdomiolisis, falla renal, acidosis metabólica, falla cardíaca, falla respiratoria e hipotensión; y la hipotensión, falla cardíaca y respiratoria en el uso de barbitúricos (17)(29).

Como todos los demás temas en medicina, el manejo del estatus epiléptico debe ser individualizado según las condiciones premórbidas del paciente, por ejemplo, un adulto mayor con cáncer metastásico quien está en cuidado paliativo puede ser tratado de una forma menos agresiva si existe una voluntad previa de evitar manejos avanzados (como el ingreso a la UCI). Asimismo, en pacientes con un diagnóstico previo de epilepsia mioclónica juvenil probablemente se preferirá tomar el ácido valproico como manejo de segunda línea, por encima de la fenitoína, ya que el segundo fármaco puede empeorar las mioclonías en esta población particular. Los medicamentos mencionados y sus dosis se encuentran en la Tabla 4.

 

Medicamento	Dosis
Midazolam en urgencias	0,1 mg/kg IM/IV
Lorazepam IV	2-4 mg a 2 mg/minuto (puede repetirse una vez)
Diazepam IV	5-10 mg a 5 mg/minuto (puede repetirse una vez)
Fenitoína IV	18-20 mg/kg a velocidad máxima de 50 mg/minuto
Ácido valproico IV	20-30 mg/kg a 100 mg/minuto
Levetiracetam IV	20-60 mg/kg en más de 15 minutos
Fenobarbital IV	20 mg/kg a velocidad de 50-75 mg/minuto
Midazolam IV	Bolo de 0,2 mg/kg, seguido de 0,2-0,6 mg/kg/hora
Propofol IV	Bolo de 2 mg/kg, seguido de infusión de 0,03-5 mg/kg/hora
Tiopental IV	Bolo de 2 mg/kg, seguido de infusión continua de 0,5-5 mg/kg/hora
Pentobarbital IV	Bolo de 5 mg/kg, seguido de infusión de 0,5-5 mg/kg/hora

 Tabla 4.Dosificación de los medicamentos usados en estatus epiléptico.

 

Conclusiones

El estatus epiléptico es una urgencia neurológica que puede dar al traste con la vida y funcionalidad del paciente si no es tratado prontamente, con los fármacos adecuados y a las dosis adecuadas. Es importante tener en cuenta que más del 50% de los mismos se presentan en pacientes sin antecedentes de epilepsia, y hasta el 47% pueden presentarse como estatus no convulsivos, por lo cual hay que tener un alto índice de sospecha. Por último, el estatus refractario y súper refractario necesita un manejo interdisciplinario con los especialistas en cuidados intensivos, y tienen una menor probabilidad de mejoría con los medicamentos disponibles actualmente; se requieren más estudios de farmacoterapia en esta población específica para poder hacer una recomendación con mayor evidencia en el tratamiento.

 

Viñeta clínica (desenlace)

Se interrogó a la familia, quienes refirieron que la paciente era poco adherente a los medicamentos y creían que “llevaba varios días sin tomarse la droga de los ataques”; se realizó el examen físico completo en el que se halló una presión arterial de 130/75 mmHg, frecuencia cardíaca de 100 latidos por minuto, afebril, sin hallazgos al examen cardiopulmonar o abdominal, sin lesiones en piel, con Glasgow de 11/15, sin signos de focalización neurológica. Se procedió a aplicar una dosis de 6 mg de midazolam IV en bolo, y se realizó glucometría mientras se tomaban los paraclínicos básicos disponibles en un primer nivel; el nivel de glucosa fue de 100 mg/dL. 5 minutos después de la aplicación del midazolam la paciente persistió en un Glasgow de 11/15 y presentó crisis focal consistente en clonías del miembro superior derecho, por lo que se procedió a iniciar fenitoína IV 1.250 mg durante 25 minutos, y se preparó la ambulancia para traslado primario, teniendo en cuenta las altas probabilidades de necesidad de UCI para el manejo posterior. Se decidió intubar para protección de la vía aérea dado el mayor riesgo de deterioro de conciencia y se trasladó a un tercer nivel. Al ingreso se encontró la paciente intubada, sin manifestaciones motoras, con Glasgow de 6/15, quedó en urgencias en espera de cama de UCI, se conectó a cardioscopio y se dejó personal encargado de la ventilación; se realizó tomografía simple de cráneo la cual fue negativa para hemorragia o lesiones ocupantes de espacio, y se repitió creatinina, BUN, ionograma, hemograma, función hepática y tóxicos, los cuales resultaron sin hallazgos significativos. Fue trasladada a UCI luego de 6 horas sin reportes de nuevas crisis, pero sin recuperación de la conciencia; se formuló fenitoína 125 mg IV cada 8 horas como mantenimiento y el intensivista solicitó EEG de 2 horas. 12 horas después (por disponibilidad del equipo de EEG) se realizó el estudio, el cual mostró un trazado compatible con un estatus no convulsivo, tras lo cual se decidió iniciar levetiracetam 1.250 mg IV en bolo, mantenimiento de 1.000 mg cada 8 horas, e interconsulta emergente a neurología. Neurología evaluó y solicitó nuevo EEG de 12 horas, donde se observó resolución del estatus y un trazado de encefalopatía secundario a la sedación usada para mantener la ventilación mecánica. Se decidió en conjunto con cuidados intensivos iniciar el desmonte de la ventilación mecánica y continuar fenitoína y levetiracetam. Luego de 1 día la paciente fue extubada y trasladada a salas generales. Dos días después fue dada de alta luego de reforzar la importancia del uso de anticonvulsivantes para evitar nuevas crisis prolongadas, con fórmula de levetiracetam 1.000 mg cada 8 horas y fenitoína 100 mg cada 8 horas, además de cita de control en 2 meses. No se reinició lamotrigina por la lenta titulación de este medicamento y la importancia de evitar nuevas crisis en los siguientes días.

 

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