Viñeta clínica

Hombre de 62 años con antecedente de leucemia de linfocitos grandes granulares en tratamiento con ciclofosfamida (se le aplicó el tercer ciclo 12 días antes del ingreso). Consultó por 5 días de evolución de irritabilidad que se acompañó de desorientación, delirium y debilidad, no asociado a fiebre, síntomas respiratorios ni otros síntomas sistémicos.

Al ingreso sus signos vitales eran normales, no había alteraciones en el examen neurológico y se identificó úlcera oral indolora de 1,5–2 cm. de diámetro con fondo amarillento, sin adenopatías palpables, tampoco había hallazgos anormales a la exploración cardiopulmonar, ni visceromegalias o lesiones en piel. Los paraclínicos tomados al ingreso reportaban: hemoglobina: 8,3 g/dL; volumen corpuscular medio: 81 fL; hemoglobina corpuscular media: 30 pc, leucocitos: 4.400/mL, neutrófilos: 2.640/mL, linfocitos: 1.480/mL, plaquetas 158.000/mL, sodio 129 meq/L, creatinina 0,7 mg/dL; tomografía simple de cráneo normal.

Se tomó biopsia de mucosa oral y a los 4 días presentó globo vesical, pérdida súbita de la movilidad y de la sensibilidad de ambos miembros inferiores; con arreflexia, sin fiebre, dorsalgia o lumbalgia. Hematología sospechó infiltración leucémica del sistema nervioso central (SNC) por lo que se le realizó resonancia magnética contrastada de columna total y de encéfalo seguida de punción lumbar. En los estudios de líquido cefalorraquídeo (LCR) se incluyeron: citometría de flujo, citología, coloración de Wright y cultivos.

Desarrollo

¿Qué es la Histoplasmosis y dónde se encuentra?

La histoplasmosis es una micosis endémica causada por el hongo dimórfico térmico Histoplasma capsulatum (H. capsulatum), el cual presenta dos variedades que causan patología en el ser humano, y está dividido en 6 clados (1). H. capsulatum ha sido aislado en suelos, principalmente en aquellos contaminados con guano de murciélago y excretas de aves; su presencia se ha identificado en todo el mundo, con una alta endemicidad en algunas zonas de las América, desde los Estados Unidos hasta Argentina. También se notifican casos en algunos países de Asia y África (2).

La infección se adquiere cuando el hospedero entra en contacto con las partículas infectantes de la fase miceliar del hongo (microconidias y fragmentos de hifas) y son transportadas en aerosoles hacia el tracto respiratorio inferior donde ocurre su transformación a la forma parasitaria (blastoconidia). Las manifestaciones clínicas dependen de diversos factores como el tamaño del inóculo inhalado, la integridad del órgano primario (pulmón), así como las alteraciones estructurales o inmunológicas del hospedero (3).

Esta enfermedad tiene un sistema de clasificación (Tabla 1) propuesto por Godwin R.A. y col. desde 1981 (4), que sigue siendo aceptado y vigente.

Tabla 1. Clasificación del espectro de la enfermedad causada por H. capsulatum (3).

La enfermedad diseminada ocurre en aproximadamente 1 de cada 2.000 pacientes con infección aguda; la mayoría de estos cuadros diseminados se desarrollan en pacientes que tienen alteración de su sistema inmune, especialmente en la respuesta inmune celular (5).

Debido a la epidemia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la histoplasmosis es una de las infecciones oportunistas más frecuentes en la región de las Américas y es definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en un 50 % de los casos. Esta entidad es responsable del 5 % al 15 % de las muertes por año relacionadas con el SIDA en esta región: cada año se registran hasta 15.600 casos nuevos y 4.500 muertes en personas con infección por VIH (6).

La histoplasmosis representa un reto clínico debido a sus manifestaciones inespecíficas, la presencia concomitante de otras enfermedades infecciosas (sobre todo la tuberculosis), falta de acceso a los métodos diagnósticos y tratamiento con los antimicóticos indicados. Por lo tanto, son frecuentes los diagnósticos tardíos, resultados clínicos desfavorables y una alta mortalidad por histoplasmosis diseminada en las personas con infección por VIH (6).

Al reconocer estas infecciones como un problema de salud pública en el contexto del paciente VIH/SIDA, nos enfocaremos en el diagnóstico y tratamiento de la histoplasmosis diseminada progresiva (HDP).

¿En quién sospechar la histoplasmosis diseminada progresiva?

Debe ser sospechada en personas que presentan factores de riesgo para la enfermedad, tales como: personas con edades en los extremos de la vida (menos de 1 año o mayores de 55 años), uso de terapias inmunosupresoras (incluidos: el factor de necrosis tumoral alfa, corticoesteroides), receptores de órganos sólidos, neoplasias hematológicas y en las personas con infección por VIH especialmente con recuento de células T CD4+ inferiores a 150 células/mm3 (2,5,6).En este grupo, las manifestaciones clínicas compatibles con HDP son variadas, entre las cuales se encuentran: síntomas constitucionales, pulmonares, compromiso de médula ósea, del sistema fagocito mononuclear y multiorgánico. Además, en el estudio de la Dra. Velásquez G. y col. 2010 (7), en Medellín, Colombia, en una cohorte de 44 pacientes se encontró que el 36,4 % de los pacientes con HDP presentaba compromiso variable de piel.

¿Cuáles son las manifestaciones clínicas, imagenológicas y de laboratorio de los pacientes con Histoplasmosis Diseminada Progresiva?

Se presentan tres formas clínicas de acuerdo con la evolución de los síntomas: HDP aguda, HDP subaguda e HDP crónica. Los síntomas carecen de especificidad y pueden ser similares a los de otras enfermedades infecciosas oportunistas, como la tuberculosis y la criptococosis. Se recomienda siempre realizar este diagnóstico diferencial en el grupo de pacientes con factores de riesgo para HDP. Las características clínicas, imagenológicas y de laboratorio se presentan de forma resumida en la Tabla 2.

 Tabla 2. Características clínicas, imagenológicas y de laboratorio con histoplasmosis diseminada progresiva e infección por el VIH/SIDA (2-5).

¿Cuáles son los métodos de laboratorio para el diagnóstico de la histoplasmosis diseminada progresiva?

El diagnóstico se realiza por medio de diversos métodos de laboratorio, los cuales varían en sensibilidad y especificidad en los pacientes con HDP y coinfección por VIH. Es importante resaltar que cualquier órgano que presente manifestaciones clínicas debe estudiarse de acuerdo con el método más apropiado. Las características de estos se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3. Características de los métodos diagnósticos en pacientes con histoplasmosis diseminada progresiva e infección por VIH (2,5,8).

Siempre tener en cuenta que el mejor rendimiento se logra mediante la combinación de varios métodos diagnósticos. Los estándares de oro son la demostración de las blastoconidias en la histopatología y el aislamiento del agente patógeno en el cultivo. En población VIH/SIDA, la detección de antígenos de Histoplasma spp es el método diagnóstico más recomendado para la HDP, además permite realizar seguimiento terapéutico (10).

En la actualidad existe un método diagnóstico mucho más rápido, la inmunocromatografía de flujo lateral: “lateral flow” (LF) para la detección de antígeno de H. capsulatum en suero. Este método fue evaluado en 75 pacientes en Bogotá, Colombia con una sensibilidad de 96 %, especificidad de 90 % para la lectura manual, y para la lectura automatizada una sensibilidad y especificidad de 92 % y 94 % respectivamente (6). Es fácil de realizar y proporciona resultados en menos de una hora, con sensibilidades más altas que otros métodos de laboratorio, incluida la detección de antígenos mediante inmunoensayo enzimático.

Enfoque terapéutico del paciente con histoplasmosis diseminada progresiva

Las siguientes recomendaciones son basadas en:

• Directrices para el diagnóstico y el manejo de la histoplasmosis diseminada en las personas con infección por el VIH, de la Organización Panamericana de la Salud y Organización Mundial de la Salud (OMS) del año 2020 (6).
• Directrices de práctica clínica para el tratamiento de pacientes con histoplasmosis: actualización de 2007 de la Infectious Diseases Society of America(10).

Se resumen a continuación:

• Clasificar cada caso de HDP mediante evaluación clínica y parámetros bioquímicos, así:
  • Histoplasmosis grave o moderadamente grave:Presencia de al menos un signo o un síntoma que implique compromiso de los órganos vitales: insuficiencia respiratoria o circulatoria, signos neurológicos, insuficiencia renal, trastornos de la coagulación y una alteración general del nivel funcional según la OMS mayor de 2, en el cual la persona está confinada a la cama o a una silla más de la mitad del tiempo de vigilia, y su capacidad de llevar a cabo los cuidados personales es limitada.
  • Histoplasmosis moderada:Presencia de signos y síntomas que no incluyen las características anteriores de definición de histoplasmosis grave o moderadamente grave.
• Suministrar los esquemas de tratamiento de acuerdo con la clasificación de la enfermedad. En general, todos los pacientes con histoplasmosis diseminada deben tratarse con un agente antifúngico. Para pacientes con afectación del sistema nervioso central (SNC) se usan dosis más altas o por tiempo más prolongado. El tratamiento se especifica en la Tabla 4.

Tabla 4. Tratamiento para los pacientes con histoplasmosis diseminada progresiva e infección por VIH (6,10).

*Se puede considerar una duración del tratamiento inferior a 12 meses cuando la persona está clínicamente estable, recibe tratamiento antirretroviral, ha disminuido la carga viral y ha mejorado su estado inmunitario.

Las formulaciones de anfotericina B se utilizan para pacientes que tienen formas pulmonares graves o formas diseminadas de histoplasmosis. Se prefieren las formulaciones lipídicas, ya que la formulación con deoxicolato está asociada con mayor toxicidad renal. La duración del tratamiento se puede acortar en función de la evaluación clínica de la respuesta del paciente al tratamiento (6).

Se prefiere el itraconazol administrado por vía oral para los pacientes que tienen histoplasmosis leve a moderada y, como terapia gradual después de una adecuada respuesta inicial a la anfotericina B.  En el caso del itraconazol, si es en cápsulas se debe ingerir con comidas grasas para maximizar su absorción; si la formulación es en solución se podrá suministrar con o sin comidas (10). Con este medicamento siempre evaluar las interacciones farmacológicas, y medir las concentraciones séricas, como se explica más adelante. Para mejorar su absorción se debe evitar el uso concomitante de inhibidores de la bomba de protones, sucralfate, y administrar con bebidas ácidas.

¿Cuál es el momento oportuno para iniciar el tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA)?

Deben descartarse la presencia de enfermedades oportunistas, ya que la presencia de meningitis criptococóccica o tuberculosis diseminada presuntas o confirmadas contraindican el inicio de la TARGA. Una vez descartadas debe iniciarse cuanto antes la terapia antirretroviral en pacientes con HDP, independiente del recuento de células T CD4+ o la situación inmunitaria (6).

El síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria asociado con la histoplasmosis, después de iniciar la TARGA es raro (ocurre en cerca de 0,74 casos por 1.000 personas/año), y las manifestaciones clínicas no suelen ser graves. Se recomienda continuar con la TARGA y el tratamiento antimicótico óptimo; en pacientes graves puede considerarse la posibilidad de administrar un tratamiento con 1-2 mg/kg por día de prednisona o su equivalente durante 1 a 2 semanas, seguidas de una disminución gradual de la dosis durante 2 semanas (6). En pacientes que tienen tuberculosis concomitante es importante iniciar el manejo terapéutico al mismo tiempo, según los protocolos propios, y estar atentos a la interacción entre los diferentes medicamentos.

¿Cómo se realiza el seguimiento en estos pacientes?

• Respuesta clínica:evaluar diariamente la resolución de la fiebre, la fatiga, el estado mental, los cambios en el peso, así como otros síntomas asociados con la gravedad de la enfermedad (hipotensión e hipoxia), especialmente durante el período inicial del tratamiento de inducción. Siembre prevenir, tratar y supervisar la toxicidad medicamentosa, y vigilar la presencia de otras infecciones oportunistas.
• Medicamentos:la medición de niveles séricos de antimicóticos es indispensables en este grupo de pacientes debido a las interacciones medicamentosas. La concentración sérica de itraconazol se debe vigilar después de dos semanas de tratamiento (en ese momento debería haber alcanzado el estado de equilibro). Se deben mantener concentraciones entre 1-2 µg/ml, las cuales se consideran eficaces; superiores a 15 µg/ml se han asociado con la aparición de efectos tóxicos.
• Laboratorio:los niveles de antígeno de Histoplasma spp deben medirse antes del inicio de la terapia antifúngica, a las 2 semanas, al mes y luego aproximadamente cada 3 meses durante la terapia y durante al menos 6 meses después de la interrupción del tratamiento.

Los cambios en los niveles de antígeno se pueden usar como indicadores de respuesta a la terapia o recaídas. En ausencia de descenso (o aumento) de los niveles de antígenos de Histoplasma spp durante al menos 3 meses de seguimiento, se debe sospechar terapia insuficiente o recaída (5).

La duración de la terapia antifúngica depende de hallazgos clínicos y de laboratorio, así como del estado inmunológico del paciente. En pacientes con comorbilidad por VIH, para considerar la interrupción del tratamiento, los datos sugieren que los pacientes deben: haber recibido al menos 1 año de tratamiento con itraconazol, tener resultados negativos en los hemocultivos, tener un nivel de antígeno en suero u orina de Histoplasma spp <2 ng/ml, tener un recuento de células T CD4+>150 células/mm3, y estar recibiendo la TARGA. La terapia antifúngica debe reanudarse a largo plazo, si los pacientes fallan con la TARGA o si el recuento de células T CD4+ disminuye a <150 células/mm3 (10).

En pacientes con HDP sin infección por VIH debe continuarse la terapia antifúngica de mantenimiento hasta la desaparición del estado de inmunosupresión.

¿Se puede realizar terapia profiláctica para la histoplasmosis en pacientes inmunocomprometidos?

Se recomienda la profilaxis con itraconazol 200 mg diarios en pacientes con infección por VIH con recuentos de células CD4+ <150 células/mm3 que viven en áreas específicas de endemicidad, donde la incidencia de histoplasmosis es >10 casos por 100 pacientes/año. No se tiene certeza de la duración de la profilaxis, pero se considera que se puede interrumpir en pacientes cuyo recuento de células T CD4+ aumente a 150 células/mm3 (9).

Mensajes indispensables

• La histoplasmosis es una micosis endémica caracterizada por un amplio espectro de formas clínicas, desde cuadros asintomáticos hasta procesos diseminados, que afecta tanto a individuos inmunocompetentes como inmunocomprometidos.
• En pacientes con infección por VIH, la histoplasmosis es la micosis oportunista más común, la cual genera una alta morbimortalidad sin un diagnóstico y tratamiento oportunos.
• La histoplasmosis diseminada progresiva debe sospecharse en pacientes con factores de riesgo y manifestaciones clínicas, de laboratorio e imagenológicas compatibles con la enfermedad. En pacientes VIH/SIDA es más frecuente con recuentos de células T CD4+ inferiores a 150 células/mm3.
• El mejor rendimiento diagnóstico se logra mediante la combinación de varios métodos de laboratorio. Se deben relacionar sus resultados con los hallazgos clínicos, imagenológicos y de laboratorio.
• La detección de antígenos es un método rápido, no invasivo, altamente sensible para el diagnóstico y es un marcador útil de la respuesta al tratamiento en pacientes con cuadros diseminados.
• La detección temprana de la enfermedad y el inicio inmediato del tratamiento antimicótico y antirretroviral óptimo son esenciales para mejorar la sobrevida de las personas con infección por VIH que tienen histoplasmosis diseminada progresiva.
• Es fundamental vigilar: la respuesta clínica, el cumplimiento terapéutico, las reacciones adversas e interacciones farmacológicas durante el seguimiento de estos pacientes.

Viñeta clínica (desenlace)

En la tinción de Wright del LCR se identificaron múltiples blastoconidias intracelulares con halo transparente, por lo que inmediatamente se inició anfotericina B intravenosa (IV) a 50 mg/día (0,8 mg/Kg/d); se solicitó antígeno urinario para Histoplasma capsulatum cuyo resultado fue 4,99 ng/mL; en el cultivo del LCR para hongos a la semana siguiente crecieron colonias de micelio de color blanco y al examen directo se observaron hifas delgadas con microconidias y macroconidias tuberculadas. La resonancia de columna contrastada demostró mielitis a nivel de L4-L5, la resonancia contrastada de encéfalo fue normal y se descartó infiltración leucémica del SNC. Se solicitó tomografía toracoabdominal que descartó adenopatías mediastinales, lesiones parenquimatosas pulmonares y lesiones hepatoesplénicas. La biopsia de mucosa oral confirmó presencia de granulomas con blastoconidias intracelulares compatibles con Histoplasma capsulatum. Al quinto día de tratamiento se resolvió el delirium y se cambió a anfotericina B liposomal IV (300 mg/d) por 2 a 4 semanas inicialmente como terapia de inducción, para posteriormente seguir con terapia de mantenimiento con itraconazol. No hubo recuperación neurológica respecto a la mielitis, las secuelas fueron vejiga neurogénica y paraplejía. Finalmente, hematología decidió reiniciar el manejo de la neoplasia hematológica al terminar la fase de inducción con anfotericina B.

Agradecimientos

A la Doctora Ángela María Tobón Orozco (Docente facultad de medicina CES, Instituto Colombiano de Medicina Tropical), por sus correcciones y compartir su experiencia para que esta “Perla Clínica” sea una herramienta útil para todos los miembros de nuestra Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia.

Bibliografía

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2. Cáceres, D. Gómez, B. Restrepo, Á. Tobón, Á. Histoplasmosis y sida: factores de riesgo clínicos y de laboratorio asociados al pronóstico de la enfermedad. Infectio [Internet]. 2012; 16 (Supl 3): 44-50. Disponible en: https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2062/science/article/pii/S0123939212700267
3. Goodwin RA, Loyd JE, Des Prez RM. Histoplasmosis in normal hosts. Medicine (Baltimore) [Internet]. 1981; 60:231-66. doi: 10.1097/00005792-198107000-00001
4. Kauffman CA. Diagnosis and treatment of disseminated histoplasmosis in HIV-Uninfected patients. [Monografía en Internet]. Walthman (MA): UpToDate; Febrero, 2020.
5. Organización Panamericana de la Salud y Organización Mundial de la Salud. Directrices para el diagnóstico y el manejo de la histoplasmosis diseminada en las personas con infección por el VIH. Washington, D.C.; 2020.
6. Velásquez G, Rueda Z, Vélez L, Aguirre D, Gómez R. Histoplasmosis en pacientes con sida. Un estudio de cohorte en Medellín, Colombia.  Infectio [Internet]. 2010; 14 (S2): S99-S106. Disponible en: https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2062/science/article/pii/S0123939210701272
7. Azar MM, Hage CA. Laboratory Diagnostics for Histoplasmosis. J Clin Microbiol [Internet]. 2017;55(6):1612-1620. doi:10.1128/JCM.02430-16
8. Cáceres DH, Gómez BL, Tobón AM, Chiller TM, Lindsley MD. Evaluation of a Histoplasma antigen lateral flow assay for the rapid diagnosis of progressive disseminated histoplasmosis in Colombian patients with AIDS. Mycoses [Internet]. 2019 nov 27;63(2):139-144. Available from: https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2303/doi/abs/10.1111/myc.13023
9. Wheat LJ, Freifeld AG, Kleiman MB, et al. Clinical practice guidelines for the management of patients with histoplasmosis: 2007 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis [Internet]. 2007;45(7):807-825. Available from: https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2414/cid/article/45/7/807/541502

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