Viñeta clínica

Hombre de 29 años con antecedente de válvula aorta bivalva asintomática y accidente de tránsito hace un mes, por lo cual requirió múltiples cirugías ortopédicas. El paciente se presenta al servicio de urgencia por 5 días de fiebre, escalofríos, astenia, adinamia y dolor lumbar. Al examen físico se encuentran petequias en conjuntivas y paladar, y soplo diastólico aórtico II/VI. La resonancia magnética demostró múltiples colecciones profundas (músculo iliopsoas) y paravertebrales, además de signos compatibles con espondilodiscitis L4 y L5. 3 de 3 botellas de hemocultivos fueron positivas para Staphylococcus aureus sensible a meticilina (MSSA). Se le realizó ecocardiografía transesofágica que mostraba válvula aórtica bicúspide, con 2 vegetaciones de 4 x 3 mm y 6 x 7 mm sobre válvula aórtica, sin regurgitación ni estenosis.

Desarollo

Debido a la interesante fisiopatología de la endocarditis infecciosa (EI), el manejo de esta infección es particularmente complejo. Las vegetaciones típicas en ÉI son un microambiente extraordinario: alta densidad bacteriana sin gran respuesta inflamatoria (en consideración a que las válvulas cardiacas no tienen irrigación sanguínea propia, lo cual limita la migración de las células inflamatorias). Las colonias bacterianas se organizan en las vegetaciones para formar biopelículas (biofilms), especialmente si se trata de prótesis o dispositivos implantables (hardware). En la biopelícula, las bacterias se organizan de tal forma que, aunque la cepa aislada de los cultivos sea sensible a un antibiótico en particular según el antibiograma, el efecto bactericida de los antibióticos y curación de la infección no está garantizado, pues algunas bacterias presentes en la vegetación son menos susceptibles a los antibióticos (hasta 2.000 veces menos susceptibles). Esto se debe a la formación de sistemas de adherencia (slime), a la comunicación dentro de la colonia bacteriana (quorum sensing), y a que dichas células bacterianas se encuentran en un estado metabólico alterado. Todo lo anterior impide la acción de los antibióticos y hace a los microorganismos tolerantes a estos.

En consecuencia, se tiene una “tormenta perfecta”: 1) Los antibióticos no pueden llegar fácilmente porque hay poca irrigación sanguínea; 2) Las bacterias son menos susceptibles a los antibióticos utilizados; 3) El sistema inmune no puede ayudarnos a controlar la infección; y 4) las colonias bacterianas pueden desprenderse y migrar a sitios distantes (émbolos sépticos), con lo que se perpetúa la infección y favorece la formación de abscesos. Es así como a diferencia de otras infecciones, donde 2 semanas de antimicrobianos son suficientes (ej. neumonía, infecciones de tejidos blandos, bacteriemias no complicadas), el manejo de la EI requiere tratamientos prolongados de terapia antibiótica efectiva en altas dosis (Tabla 1), con efecto bactericida y en muchos casos, ayuda quirúrgica extra (adyuvancia) para controlar la infección (cirugía valvular, retiro de dispositivos, retiro de todos los focos probables de infección primaria y el drenaje adecuado de abscesos y colecciones metastásicas). La EI tiene alto riesgo de falla terapéutica y recaída, incluso cuando se cumple con todas las condiciones señaladas (>50 % en EI por S. aureus resistente a meticilina, SAMR). Está claro que la situación se vuelve más compleja en los casos de EI en pacientes con válvulas protésicas, donde el retiro, cambio o reparo valvular con eliminación de las vegetaciones es necesario en la mayoría de los casos.

Otros problemas adicionales que complican el manejo de estos pacientes incluyen: 1) Muchos de los antibióticos o de las combinaciones antibióticas utilizadas para el manejo de esta infección pueden causar toxicidad en varios órganos y sistemas. Tal es el caso de la vancomicina o de las combinaciones con aminoglucósidos. Estas combinaciones están incluidas en muchas guías de práctica clínica sin que exista un soporte fuerte de evidencia a favor de su efectividad, pero sí una estela enorme de reportes de toxicidad coclear y renal, la cual, a su vez, ensombrece el pronóstico de la EI; y 2) En el mismo sentido, no hay evidencia de peso para soportar el uso de algunas combinaciones de antibióticos. Para S. aureus y SCoN la evidencia reciente no muestra mayor impacto al mezclar vancomicina con rifampicina, betalactámicos y los aminoglicósidos ya señalados. Para los enterococos, la evidencia que señaló la disminución de la mortalidad al añadir gentamicina a los betalactámicos es de los años 50 y 60, y son estudios con muestras pequeñas. Después de 50 años de investigación, la mortalidad de EI por enterococos sigue alrededor del 20 % y tan solo se ha podido demostrar que la adición de ceftriaxona a la ampicilina puede ser equivalente a gentamicina + ampicilina en cuanto a efectividad, pero con menores tasas de toxicidad renal.

En resumen, el manejo de esta infección es todo un reto, tanto desde la parte fisiopatológica como en sus aspectos clínicos y terapéuticos. El objetivo del presente texto es explicar de forma sencilla el manejo de esta infección, que parte de unos principios generales aplicados en la mayoría de los casos, sin importar el patógeno causal (Figura 1), y posteriormente revisar la evidencia que sustenta las recomendaciones terapéuticas.

Figura 1. Principios generales del manejo de la endocarditis infecciosa.

1. Endocarditis por estreptococos del grupo viridans (vgs: viridans group streptococci; ver Figura 2).

A pesar de que los estafilococos se han convertido en varias partes del mundo como la principal etiología de EI, en el entorno latinoamericano los estreptococos todavía son prevalentes, al tener en cuenta que la salud periodontal todavía es deficiente y que la valvulopatía reumática todavía es frecuente. En general, los VGS son muy sensibles a penicilina y cuando la EI no es complicada, la tasa de éxito, incluso con monoterapia con betalactámicos a dosis altas, por 4 semanas, es muy alta (>95 %). La combinación con aminoglucósidos, principalmente gentamicina 3 mg/kg cada 24 horas es una buena opción para disminuir el tiempo de tratamiento intravenoso (IV) a dos semanas (EI no complicada con mínimo riesgo de efectos adversos: jóvenes, sin diabetes, sin enfermedad renal, sin factores de riesgo para toxicidad auditiva), o cuando hay sensibilidad disminuida a penicilina (concentración inhibitoria mínima > 0,125 mg/L). Es importante resaltar que a pesar de que la mayoría de la evidencia existente soporta el uso de Penicilina G para el manejo de EI por estreptococos, y que solo existen un par de estudios que evalúan el uso de otros β-lactámicos. Sin embargo, es razonable asumir que estos medicamentos son una alternativa aceptable en casos de alergia a penicilina (solo 5 % de reacción cruzada con cefalosporinas) o para facilitar tratamiento en medicina domiciliaria.

Figura 2. Abordaje de la endocarditis infecciosa por estreptococos del grupo viridans.

2. Endocarditis por estafilococos (staphylococcus aureus y estafilococos coagulasa negativos [SCoN]; ver Figura 3).

La EI causada por estafilococos ha venido en aumento, principalmente por el incremento en el uso de dispositivos intracardiacos y endovasculares (catéter central, marcapasos, prótesis valvulares, resincronizadores, etc.), el aumento de comorbilidades en los pacientes (diabetes, inmunosupresión, pacientes en cuidado crítico) y cambios en el genotipo bacteriano (cepa USA-300). Se ha encontrado que en estos casos hay mayor riesgo de embolismo periférico y mortalidad, la cual oscila entre 25 y 40 % para pacientes masculinos, no adictos a drogas IV y con EI del lado izquierdo. Este escenario se vuelve más complejo si la cepa causante es resistente a meticilina, o aún más, si muestra sensibilidad reducida a vancomicina (infrecuente en Latinoamérica).

Hay varios puntos bajo revisión permanente en la terapia de la EI estafilocócica. El primero es la terapia combinada. Por un lado, existe evidencia microbiológica que soporta la combinación entre β-lactámicos y aminoglucósidos o β-lactámicos y vancomicina. Sin embargo, hasta la década pasada no existía evidencia clínica que demostrara o desmintiera que dicho fenómeno se traduzca en beneficio clínico, y las recomendaciones de terapia combinada eran extrapoladas de lo demostrado en otros macroorganismos (enterococos, estreptococos). En 2006 se demostró que la terapia combinada no era más efectiva que la monoterapia y que además tenía impacto negativo significativo y persistente en la función renal de los pacientes. Dicho estudio reportó que los pacientes que recibieron aminoglucósido por menos de 5 días tenían mucho más riesgo de presentar disminución marcada de la depuración de creatinina, la cual podía ser permanente. Este efecto se notó en la combinación de aminoglucósidos con betalactámicos, pero el impacto para los pacientes que recibían vancomicina con aminoglucósido era mucho más severo (ocho veces más riesgo de falla renal en la combinación de vancomicina y gentamicina vs. Vancomicina en monoterapia). De forma similar fue el caso de la adición de rifampicina, la cual no ha demostrado ser de utilidad en pacientes con EI de válvula nativa. En EI de válvula protésica aún está pendiente definir el verdadero impacto de la terapia combinada con rifampicina.

Un segundo punto que cambia es la emergencia de la EI por estafilococos en pacientes usuarios de drogas IV. En estos casos la EI es del lado derecho, y tienen mejor pronóstico con una mortalidad menor del 1 % y una tasa de éxito terapéutico >95 %, incluso en pacientes con VIH, infecciones por Staphylococcus aureus meticilino resistente (SAMR) o vegetaciones de gran tamaño. En el pasado, estos pacientes eran tratados de forma similar a aquellos con EI del lado izquierdo (4 semanas de antibiótico), pero en los últimos veinte años han sido publicados varios estudios que encuentran equivalencia al tratar durante dos semanas con medicamentos adecuados, sin mayor riesgo de falla terapéutica (excepto si se requiere vancomicina). Incluso, en casos seleccionados, la antibioticoterapia oral podría ser una opción.

El tercer punto para tener en cuenta es el papel adyuvante y cada vez más preponderante de la cirugía valvular temprana, especialmente en casos de válvulas protésicas o en casos de embolismo periférico. La evidencia señala un cambio importante en el pronóstico de los casos de EI cuando son abordados por equipos multidisciplinarios (equipo endocarditis [team]), que incluye infectológos, cardiólogos, cirujanos, laboratorio clínico y servicios de apoyo diagnóstico por imágenes (ecocardiografía, radiología, medicina nuclear).

En la actualidad, las principales controversias existentes en el manejo de la EI por estafilococos son:

1. ¿Cuál es el tratamiento de primera línea en el manejo de EI causada por SAMR? ¿Vancomicina o Daptomicina? La mayoría de las guías de práctica clínica ubican a cualquiera de estos medicamentos como terapia de primera línea, pero cada vez aparecen más publicaciones que encuentran mayor eficacia y menor tasa de eventos adversos con daptomicina, mucho más cuando los pacientes se infectan por cepas con susceptibilidad disminuida a la vancomicina.
2. En caso de utilizar Daptomicina, ¿Cuál sería la dosis apropiada? Cuando la daptomicina como antibiótico fue aprobada para el manejo de bacteriemia por aureus, la dosis aprobada por la FDA fue de 6 mg/kg/día. Sin embargo, esta dosis se ha asociado con mayor riesgo de falla terapéutica y mayor riesgo de resistencia, particularmente si se trata de una infección con alto número de organismos como es el caso de la EI. Es por esto que, en caso de EI, se deben usar dosis más altas, en el rango de 8 – 12 mg/kg/día. En estos casos es obligatorio la revisión periódica de la creatina quinasa (CK) y de las interacciones medicamentosas ante mayor riesgo de rabdomiolisis.
3. ¿Cuál es el tratamiento de primera línea para el manejo de EI causada por aureus meticilino sensible (SAMS)? La evidencia clínica señala que la terapéutica definitiva debe ser con un β-lactámico. La mortalidad cuando se utiliza vancomicina en EI por SAMS puede aumentar hasta 40 %. Debe tenerse en cuenta que cuando se emplea vancomicina como tratamiento empírico en estos
4. casos, si hay un cambio a β-lactámico en 48 a 72 horas, no impacta los desenlaces.
5. En casos de EI por SAMS, ¿Oxacilina o cefalosporina de primera generación (Cefazolina)? Tradicionalmente se ha utilizado oxacilina en estos casos, pero en los últimos años varias publicaciones, incluso metaanálisis, han encontrado beneficio al usar cefazolina, principalmente por su menor tasa de efectos adversos y eficacia similar. Al mismo tiempo, varios reportes encuentran potencial aumento de la mortalidad y riesgo de fracaso terapéutico al usar Cefazolina si la cepa de SAMS tienen efecto inóculo (aumento en la concentración mínima inhibitoria [CMI] para Cefazolina mayor o igual a 16 µg/mL, paralelo al aumento del inóculo o carga bacteriana).
6. ¿Se debería utilizar terapia combinada (con aminoglucósidos o rifampicina) en los casos de EI complicada por estafilococos? Añadir aminoglucósidos o rifampicina no ha demostrado beneficio clínico a pacientes con EI estafilocócica no complicada, por el contrario, estas combinaciones aumentan efectos adversos en dichos casos. Esto no está totalmente claro en pacientes que han tenido falla terapéutica previa, que no depuran la bacteriemia, en quienes no pueden ser tratados quirúrgicamente, o en pacientes con EI de válvula protésica. En este último punto, las guías actuales recomiendan una combinación triple (vancomicina/oxacilina más rifampicina más aminoglucósido), pero no existe evidencia de que dicha combinación traiga un beneficio clínico claro, pues las recomendaciones han surgido de otras infecciones con material protésico (prótesis ortopédicas y otras prótesis valvulares). 

Figura 3. Abordaje de la endocarditis por estafilococos (staphylococcus aureus y estafilococos coagulasa negativos [SCoN]).

3. Endocarditis infecciosa por enterococos (ver Figura 4). 

El manejo de la EI por enterococos presenta varias singularidades. Primero, a pesar de que no es tan frecuente como la EI por estafilococos, las poblaciones afectadas por estos microorganismos suelen ser de mayor edad y con múltiples comorbilidades que debilitan el sistema inmune (diabetes, cáncer, inmunosupresión), y que, adicionalmente, los hace más susceptibles a los efectos adversos de los antibióticos. Segundo, en comparación a otras bacterias Gram positivas, para las cuales muchos antibióticos son bactericidas (β-lactámicos, vancomicina), los enterococos son notablemente tolerantes a la mayor parte de ellos, lo cual hace que su manejo sea particularmente difícil, con una mortalidad cercana al 20 % (que no ha cambiado en los últimos 40 años), y alta tasa de recaídas. Tercero, en la EI por enterococo es donde hay mayor evidencia clínica de beneficio con el uso de combinaciones de antibióticos (β-lactámicos más aminoglucósidos, o combinaciones de 2 β-lactámicos). Al respecto, en los últimos años se viene prefiriendo la asociación de ceftriaxona con ampicilina, que actúa sobre distintas PBP (proteínas fijadoras de penicilina), y que ha mostrado eficacia similar a la combinación ampicilina más  gentamicina, pero con menor potencial nefrotóxico y menores cambios o abandonos de tratamiento. A pesar de lo anterior, la extraordinaria capacidad de algunas especies de enterococos (E. faecium) para desarrollar resistencia a la mayor parte de los antibióticos disponibles (β-lactámicos, altas dosis de aminoglucósidos, vancomicina, daptomicina) es francamente preocupante (Ver Perlas clínicas:      Mecanismos de resistencia a antibióticos en cocos Gram positivos). Para resumir, algunos principios fundamentales en el manejo de la EI por enterococo son:

1. Se prefiere la terapia combinada debido a que muy pocos antibióticos (daptomicina y algunos glicolipopéptidos) tienen actividad bactericida, se recomienda utilizar terapia combinada para asegurar dicha actividad y prevenir el surgimiento de resistencia.
2. La sensibilidad a un aminoglucósido no significa sensibilidad a otros agentes de la misma familia. Si la cepa es resistente a gentamicina se debe evaluar el patrón de resistencia a otros aminoglucósidos (ej. estreptomicina). Adicionalmente se debe evaluar resistencia a altas dosis de dichos antibióticos, ya que dicho patrón de resistencia (en inglés HLAR: high level or aminoglycoside resistance) determinará si la combinación entre un β-lactámico y estos antibióticos es de utilidad. Ver Perlas clínicas: “Interpretación del antibiograma: Gram positivos”.
3. El tratamiento debe ser como mínimo 6 semanas.
4. No cualquier β-lactámico es efectivo. A diferencia de los estreptococos, para los cuales el uso de ceftriaxona era una alternativa aceptable, en el caso de los enterococos dicho antibiótico no es efectivo a menos de que sea combinado con penicilina o ampicilina. No se puede utilizar ceftriaxona como sustituto de penicilina o ampicilina en la combinación de un β-lactámico más gentamicina.
5. No existe terapia estándar para los enterococos resistentes a vancomicina (principalmente faecium) y dicha infección debe ser manejada en conjunto con especialistas en enfermedades infecciosas.

Figura 4. Abordaje de la endocarditis infecciosa por enterococos.

Tabla 1. Dosis de antibióticos en el Manejo de endocarditis Infecciosa (EI).

*AG: Aminoglucósido. IV: Intravenoso. IM: Intramuscular. SCoN: Estafilococos coagulasa negativos. SAMS: S. aureus meticilino sensible. SAMR: S. aureus meticilino resistente.

Mensajes indispensables

• La endocarditis infecciosa es una patología compleja tanto en cuanto a su fisiopatología como a su manejo clínico, lo cual hace necesario el uso de terapia antibiótica efectiva, bactericida y parenteral por períodos prolongados, con el objetivo de minimizar el riesgo de falla terapéutica o de recaídas.
• El uso de terapia combinada debe ser evaluado cuidadosamente. Se debe tener en cuenta la evidencia microbiológica y clínica de su beneficio, además los riesgos de incluir antibióticos con potenciales efectos adversos severos o con efecto antagónico.
• La EI por estreptococos se maneja en general con monoterapia con penicilina, a menos de que exista algún nivel de resistencia o existan complicaciones importantes.
• La EI por estafilococos tiene una alta tasa de recaídas y de mortalidad asociada si ocurre en las válvulas del corazón izquierdo. Existe cambio en algunos paradigmas, pero también múltiples controversias en cuanto al manejo antibiótico más apropiado debido a la ausencia de evidencia clínica (más allá de la evidencia microbiológica).
• La EI por enterococos supone un reto clínico en cuanto a la facilidad que tiene este microorganismo para desarrollar diversos mecanismos de resistencia. Por consiguiente, se recomienda la terapia antibiótica combinada por periodos prolongados (6 semanas).

Viñeta clínica (desenlace)

Se hizo diagnóstico de endocarditis infecciosa por SAMS y se inició terapia con oxacilina IV. Sin embargo, el paciente permanecía febril y los cultivos permanecían positivos (1 de 3 botellas) 48 horas después del inicio del antibiótico. Se realizó drenaje de las colecciones paravertebrales y del iliopsoas con mejoría clínica considerable. Hubo defervescencia en las siguientes 24 horas y sin recurrencia de la bacteriemia. El paciente completó seis semanas de tratamiento antibiótico sin recurrencia de la infección. En el seguimiento ecocardiográfico de control se documentó regurgitación aórtica importante por lo cual se decidió llevar a reemplazo valvular.

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