Fecha: Mayo 20 de 2022 Categoría: Salud del adulto y el anciano

Autor Principal:

Oliver Perilla, Internista-Hematólogo, Universidad Nacional de Colombia. Docente Sección de Hematología, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia.

Perlas Clínicas: Abordaje diagnóstico del paciente adulto con enfermedad de células falciformes

Clinical Pearls: Diagnostic approach to the adult patient with sickle cell disease

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Palabras Claves

¿Qué es importante repasar antes de leer este capítulo?

 

Para aprovechar esta lectura es importante conocer los conceptos básicos sobre la estructura de la hemoglobina y la fisiología de los glóbulos rojos. Además, se debe tener claro los postulados esenciales de genética mendeliana para entender los genotipos de la enfermedad falciforme.

 

Los objetivos de este capítulo serán:

 

  • Aclarar el concepto de enfermedad de células falciformes como un espectro de patologías con gravedad y manifestaciones variables.
  • Sensibilizar al lector sobre los escenarios clínicos en los que se debe sospechar la enfermedad en la población adulta.
  • Describir los métodos diagnósticos disponibles, los principios fisiológicos que los rigen y su rendimiento.
  • Ofrecer elementos para la interpretación adecuada de los métodos diagnósticos y poder aplicarlos a contextos clínicos reales.

 

VIÑETA CLÍNICA

 

Hombre de 19 años proveniente del Urabá antioqueño, sin antecedentes patológicos claramente descritos, pero la madre refiere que cuando niño estuvo hospitalizado en varias ocasiones por neumonías y episodios agudos de dolores “en los huesos”. Ahora consulta por 3 días de dolor en hipocondrio derecho, fiebre e ictericia, en un centro de tercer nivel de salud. Allí es encontrado con una anemia con hemoglobina de 6 gr/dL, macrocítica, reticulocitosis (Porcentaje de reticulocitos del 20 %, índice de producción reticulocitaria de 3,2), elevación de lactato deshidrogenasa (LDH), hiperbilirrubinemia directa marcada (Bilirrubina total en 40 mg/dL), elevación mayor de 10 veces el límite superior normal de transaminasas hepáticas, hiperazoemia, y en el extendido de sangre periférica mostraba policromasia, cuerpos de Howell-Jolly y drepanocitos. Frente a los hallazgos se sospecha una enfermedad falciforme, se solicita electroforesis de hemoglobina y se inician antibióticos empíricamente, reanimación hídrica y transfusión simple de glóbulos rojos.

 

DESARROLLO

 

En este capítulo se abordarán algunas generalidades de la enfermedad de células falciformes principalmente en la población adulta, con breve descripción de las manifestaciones clínicas que permiten sospecharla, y se enfatizará en los aspectos relacionados con el diagnóstico.

 

Generalidades

 

La enfermedad de células falciformes es un conjunto de patologías hereditarias caracterizadas por la presencia de la hemoglobina S, la cual surge a partir de una mutación puntual en el gen de la cadena beta de la globina que ocasiona la sustitución de valina por ácido glutámico en la sexta posición, lo que favorece la polimerización de la hemoglobina en ambientes de hipoxia, lo que causa una alteración estructural de los glóbulos rojos en forma de hoz (de ahí el nombre de falciforme). Esto trae como consecuencia la obstrucción mecánica de la microvasculatura, con posterior hemólisis de eritrocitos y activación de una cascada proinflamatoria y procoagulante que empeora la disfunción endotelial y genera las manifestaciones clínicas de la enfermedad, que en esencia son consecuencia de la isquemia aguda y crónica en distintos órganos de la economía corporal (1). En Colombia se presume una incidencia de la enfermedad de 26-50 por cada 100.000 nacidos vivos (2).

 

Este grupo de síndromes está compuesto por un espectro de variaciones genéticas. Los pacientes heterocigotos para la mutación culpable usualmente son asintomáticos y su genotipo se describe como AS (Presentan un porcentaje de hemoglobina A que es la fisiológica en la edad adulta, y otro de hemoglobina S que es la patológica), llamado “rasgo falciforme” (3). Los homocigotos para la mutación son genotipo SS y definen la anemia de células falciformes como tal.

 

Estos pacientes son los que presentan las manifestaciones clínicas clásicas más graves, ya que la mayor parte de hemoglobina de los glóbulos rojos es S y por lo tanto hay mayor tendencia a la deformación de glóbulos rojos con la subsecuente cascada fisiopatológica descrita, mayor hemólisis identificada por reticulocitosis, aumento del volumen corpuscular medio (VCM) y menores valores de hemoglobina. Sin embargo, puede haber otras combinaciones con hemoglobinas aberrantes como la hemoglobina C, que ocasiona la enfermedad SC, con beta talasemia mayor (SB0) o intermedia (SB+), lo cual genera un aumento de la hemoglobina A2 (Carente de beta globinas y se reemplazan por dos cadenas delta). La enfermedad SB0 es el segundo genotipo más grave y los otros dos son de curso leve a moderados. A mayor porcentaje de hemoglobina fetal (F) menor será la gravedad clínica, y esto sucede con las combinaciones con alfa talasemia y en la hemoglobina fetal persistente aumentada (HFPA) (4). Estos conceptos se resumen en la Tabla 1.

 

 

Tabla 1. Genotipos en enfermedad de células falciformes y su correlación clínica
*Tomado de (4).

 

Manifestaciones clínicas: cuándo sospechar la enfermedad

 

Los pacientes con enfermedad de células falciformes presentan hemólisis crónica, por lo que será frecuente el hallazgo de palidez, ictericia, fatiga, mareos, astenia y adinamia. En la edad adulta lo más relevante será la historia de un paciente cuya infancia se vio afectada por las complicaciones agudas y crónicas de la enfermedad, y por lo tanto consulta por una recurrencia de dichos eventos o por sus secuelas (3). Esto incluye:

 

  • Crisis dolorosa: dolor óseo axial o en extremidades, de alta intensidad, duración variable, asociada al frío, estrés emocional, ejercicio o infecciones, entre otras.
  • Antecedentes de síndrome torácico agudo: la presencia de fiebre, síntomas respiratorios de rápida instauración y nuevos infiltrados en rayos X de tórax.
  • Infecciones bacterianas recurrentes.
  • Accidentes cerebrovasculares a temprana edad, isquémicos o hemorrágicos.
  • Anemia hemolítica crónica con episodios de agudización.
  • Edema en dedos compatible con dactilitis en la infancia temprana o necrosis avasculares en columna, cadera u hombros.
  • Episodios de priapismo.

 

Por lo tanto, la presencia de alguna de estas manifestaciones, y más aún, los antecedentes familiares del rasgo o la enfermedad deben alertar al médico para iniciar el abordaje diagnóstico.

 

Pruebas diagnósticas

Pruebas de tamización neonatal

 

Si bien el enfoque de este artículo es la población adulta, cabe resaltar que muchos de los esfuerzos que se realizan están enfocados en la detección temprana de la enfermedad para impactar de forma efectiva en su curso y evitar las complicaciones (5). Sin embargo, la tamización no está implementada en nuestro medio y los métodos utilizados son los que se describirán en las pruebas diagnósticas confirmatorias más adelante.

 

Química sanguínea básica

 

Los exámenes básicos de función orgánica ayudan a enfocar a estos pacientes. Se evidenciará en el hemograma una anemia con volumen corpuscular medio (VCM) alto dado por la reticulocitosis que genera un índice de producción reticulocitario aumentado. Los marcadores de hemólisis se verán afectados, por lo que la LDH estará aumentada junto con la bilirrubina indirecta, y la haptoglobina estará disminuida. También se puede encontrar grados variables de leucocitosis y trombocitosis. El extendido de sangre periférica ayuda a evidenciar los drepanocitos (glóbulos rojos falciformes), signos de auto esplenectomía como los cuerpos de Howell-Jolly, policromasia por la reticulocitosis (Figura 1). El uroanálisis puede evidenciar hipostenuria (baja densidad), hematuria o proteinuria como consecuencia de una nefropatía crónica asociada a la enfermedad y los gases arteriales pueden detectar una acidosis metabólica con brecha de aniones normal (3).

 

 

Figura 1. Extendido de sangre periférica en enfermedad falciforme.
*(a) Se aprecian tres drepanocitos (SC) comparado con una célula normal (NC). (b) Se ven los glóbulos rojos de configuración normal (NC).
*Tomado de (6).

 

Electroforesis de hemoglobina

 

La evaluación del tipo de hemoglobina que el paciente presenta en la sangre se realiza a través de distintas técnicas de electroforesis, método de elección para diagnosticar la enfermedad. Para aplicar la electroforesis se dispone el suero del paciente en una placa con un campo electromagnético, y las distintas proteínas recorren a través de la placa y se localizan en un sitio específico según la carga eléctrica que presenten. Esto permite diferenciar los distintos tipos de hemoglobina (7).

 

Rutinariamente se realiza este tipo de electroforesis a pH 8,4 - 8,6 con una membrana de acetato de celulosa como sustrato, y cuyo método es simple, rápido y sensible. Esto permite detectar las variantes de hemoglobina más comunes, y clásicamente es la técnica más utilizada en el laboratorio para la evaluación inicial de una alteración. A pH alcalino, la hemoglobina A es una proteína cargada negativamente y que en un campo eléctrico migra hacia el ánodo. 

 

Las variantes de hemoglobina con distintas cargas en su superficie se separan de la hemoglobina A, pero no permite diferenciar la hemoglobina S de otras aberrantes como la D y G, ni la A2 de la C dado que estas corren en la misma zona de la electroforesis (Ver Figura 2) (8).

 

 

Figura 2. Electroforesis de hemoglobina en medio alcalino.
*Se evidencia la banda de hemoglobina S en la misma zona donde pudiera verse hemoglobina D o G.
*Adaptado de (8).

 

En ese orden de ideas, si la electroforesis en medio alcalino evidencia una banda donde corre la hemoglobina S que sugiera una enfermedad falciforme, se debe realizar una electroforesis en medio ácido para constatar estos resultados, ya que al cambiar a un pH de 6,0 con agar citrato, se pueden diferenciar la hemoglobina S de la D y la G. Sin embargo, la electroforesis en medio ácido no debe ser el primer método de elección, ya que en la banda de la hemoglobina A también corren las hemoglobinas A2 D, E, G, Lepore, H y J, por lo que su uso debe ser restringido a la confirmación de los hallazgos vistos en una electroforesis con banda de hemoglobina S en medio alcalino (Ver Figura 3) (8).

 

 

Figura 3. Electroforesis de hemoglobina en medio ácido.
*Se evidencia la banda de hemoglobina S separada de la hemoglobina D y G, pero éstas corren en la misma banda que la hemoglobina A y A2.
*Adaptado de (8).

 

Aparte del patrón de las bandas, la electroforesis también brinda una gráfica con los porcentajes de cada tipo de hemoglobina como lo muestra la Figura 4 (9).

 

 

Figura 4. Electroforesis de hemoglobina.
*Se evidencia un alto porcentaje patológico de hemoglobina S con un poco de hemoglobina A y A2, sugiriendo la combinación de un heterocigoto compuesto entre rasgo falciforme y rasgo beta talasémico.
*Tomado de (9).

 

El diagnóstico de los síndromes se hará según la distribución de los porcentajes como muestra la Tabla 2. Cabe aclarar que cuando hay un aumento de la hemoglobina A2, hace sospechar un rasgo de betatalasemia como se explicó previamente, sin embargo, la cuantificación de este tipo de hemoglobina no es exacta con la electroforesis, y por lo tanto no se puede afirmar certeramente que el paciente presenta una enfermedad SB0 o SB+. Si se quisiera confirmar esta sospecha habría que realizar un estudio genético con el fin principal de asesoramiento genético en caso de desear descendencia, pero que no cambia de forma importante el manejo de estos pacientes (7). 

 

Genotipo / Porcentaje de hemoglobina

HbS (%)

HbA (%)

HbA2 (%)

HbF (%)

AS

Rasgo falciforme

35-50

50-65

<3,5

<1

SS

Anemia falciforme

88-93

0

<3,5

5-10

SB° T

Rasgo falciforme y Rasgo Talasémico beta 0

88-93

0

>3,5

5-10

SB+ T

Rasgo falciforme y Talasémico beta +

50-93

3-30

>3,5

1-10

 

Tabla 2. Diagnóstico diferencial de los síndromes falciformes

 

Según los porcentajes que un paciente presente de hemoglobina A, S, A2 y fetal, se puede hacer una aproximación al diagnóstico en particular de cada síndrome falciforme. Adaptado de (7).

 

Si persisten las dudas diagnósticas se puede contar con dos métodos más sensibles como son la electroforesis capilar y la cromatografía líquida de alta eficiencia.

 

La electroforesis capilar es una técnica de separación utilizada para analizar las diferentes moléculas presentes en una disolución de acuerdo con la relación masa/carga de las mismas. La separación se lleva a cabo en un tubo hueco de diámetro muy pequeño (menos de 50 µm de diámetro); dentro del capilar de separación se encuentra la solución que contiene los analitos o las moléculas a separar (hemoglobinas) y el tampón o medio electrolítico que es el encargado de conducir la corriente. El interior se encuentra formado por grupos silanol (Si-OH), los cuales al ser desprotonados (Si-O) elevan considerablemente el pH y favorecen la presencia de analitos específicos, en este caso de las diferentes variantes de la hemoglobina (9).

 

La cromatografía líquida de alta eficiencia es un método de separación de hemoglobinas, en este caso de alta resolución, que se basa en la hemólisis de la muestra, separación de sus distintos componentes en una columna de resinas de intercambio iónico, y elución (liberación) de estas fracciones mediante agentes eluyentes inyectados a presiones determinadas. Representa el método de mayor precisión y definición de las variantes y para su interpretación se obtiene un gráfico obtenido tras la cuantificación de estos componentes, denominado cromatograma (9).

 

Por último, se debe recordar que si el paciente ha recibido en las doce semanas previas a la electroforesis de hemoglobina alguna transfusión de sangre pueden darse resultados falsos tanto normales como anormales en el análisis (9).

 

Otras pruebas de diagnóstico

 

Se ha descrito la prueba de “ciclaje” (anglicismo de sickling) o “falciformación”, la cual emplea el metabisulfito de sodio al 2 %, un potente agente reductor que desoxigena los hematíes con hemoglobina S, por lo que se evidencia un aumento en los drepanocitos al evaluar la sangre al microscopio. Sin embargo, esta prueba no distingue entre el rasgo falciforme y la enfermedad, y adicionalmente tiene muchas fallas en su elaboración e interpretación por lo que no se recomienda actualmente en ningún escenario (10).

 

Hay otras pruebas que se vienen desarrollando, cuyo principio está en que se pueden realizar en los sitios de atención directos a los pacientes (POC, point of care), basados en anticuerpos o DNA, y las cuales se realizan con tirilla reactiva, sistemas acuosos multifase e inmunoensayos de flujo lateral. Estos laboratorios tienen alta sensibilidad y especificidad y ofrecen resultados muy rápidos, además de que pueden ofrecer una ayuda en países de bajos recursos, pero faltan más estudios de validación y no se encuentran ampliamente disponibles en el medio (2).

 

Pruebas para evaluar complicaciones

 

La ferrocinética sirve para establecer un punto de partida y hacer seguimiento a una posible sobrecarga de hierro por transfusiones. La ecocardiografía transtorácica determinará la probabilidad de hipertensión pulmonar o si hay signos de miocardiopatía. La ecografía Doppler transcraneal solo tiene utilidad en la población pediátrica para evaluar el riesgo de accidente cerebrovascular. Estudios radiográficos en extremidades pueden revelar signos de necrosis avascular (por ejemplo, en caderas). Se debe realizar uroanálisis y azoados para descartar una nefropatía crónica asociada. Los pacientes de forma anual deben ser vistos por oftalmología para evaluar si hay retinopatía característica de la enfermedad falciforme (3).

 

MENSAJES INDISPENSABLES

 

  • La enfermedad de células falciformes tiene una incidencia considerable en el medio colombiano.
  • No es infrecuente encontrarse con pacientes adultos sin el diagnóstico de enfermedad falciforme.
  • Algunas manifestaciones clínicas como crisis dolorosas óseas, priapismo, infecciones recurrentes y accidentes cerebrovasculares tempranos deben alertar al clínico para buscar la enfermedad. Máxime si hay un antecedente familiar de la enfermedad.
  • El hemograma y extendido de sangre periférica ayudan a orientar la sospecha diagnóstica.
  • La electroforesis de hemoglobina es el método de elección, y los medios alcalino y ácido se complementan para llegar al diagnóstico.
  • La prueba de ciclaje no tiene ningún papel en el abordaje diagnóstico de esta enfermedad.

 

VIÑETA CLÍNICA (DESENLACE)

 

La electroforesis de hemoglobina arrojó un porcentaje de hemoglobina S del 95 % y 5 % de hemoglobina F, lo que arrojó como diagnóstico una enfermedad falciforme homocigota SS. La ecografía hepática descartó colelitiasis o colangitis, por lo que se presumió una colestasis intrahepática con falla renal asociada. Frente a la falta de mejoría con transfusiones simples y el resto del manejo instaurado, el paciente fue sometido a recambios de glóbulos rojos con lo que tuvo mejoría del cuadro clínico y fue dado de alta para empezar controles por hematología.

 

BIBLIOGRAFÍA

 

  1. Kato GJ, Piel FB, Reid CD, Gaston MH, Ohene-Frempong K, Krishnamurti L, et al. Sickle cell disease. Nat Rev Dis Primers [Internet]. 2018 Mar 15; 4:18010. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.udea.lookproxy.com/29542687/
  2. Ware RE, de Montalembert M, Tshilolo L, Abboud MR. Sickle cell disease. Lancet. [Internet]. 2017 Jul 15;390(10091):311-323. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.udea.lookproxy.com/28159390/
  3. Pecker LH, Lanzkron S. Sickle Cell Disease. Ann Intern Med [Internet]. 2021 Jan;174(1): ITC1-ITC16. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.udea.lookproxy.com/33428443/
  4. Ayala Viloria AJ, González Torres HJ, David Tarud GJ. Anemia de células falciformes: una revisión. Revista Salud Uninorte. 2011;32(3):513–27.
  5. Chaves W, Amador D, Sánchez J. Anemia de células falciformes. Revista Repertorio de Medicina y Cirugía. 2014 Sep 1;23(3):221–5.
  6. Antwi-Baffour S, Asare RO, Adjei JK, Kyeremeh R, Adjei DN. Prevalence of hemoglobin S trait among blood donors: a cross-sectional study. BMC Res Notes [Internet]. 2015 Oct 19;8:583. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.udea.lookproxy.com/26480855/
  7. Cela E, Beléndez C, Galarón P. Interpretación de la electroforesis de hemoglobina. Anales de Pediatría Continuada. 2009 Jun;7(3):152–5.
  8. Garrahan JP. Síndromes con Hemoglobina S. 2015. Disponible en: https://es.slideshare.net/luzcedano7/8-hb-s-dra-eandi
  9. Zúñiga C P, Martínez G C, González R LM, Rendón C DS, Rojas R N, Barriga C F, et al. Enfermedad de células falciformes: Un diagnóstico para tener presente [Sickle cell disease: A diagnosis to keep in mind]. Rev Chil Pediatr [Internet]. 2018 Aug;89(4):525-529. Spanish. Available from: https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.udea.lookproxy.com/30571829/
  10. Donato H. Anemias microcíticas hipocrómicas: guía de diagnóstico diferencial. Texto completo. Archivos Argentinos de Pediatria. 2017 Oct 1;115(5).

 

 

 

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Cómo citar este artículo


Ribero DA, Perilla O. Abordaje diagnóstico del paciente adulto con enfermedad de células falciformes 2022. [Internet]. Medellín: Perlas Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia; 2022 [acceso junio 30 de 2022]. Disponible en: https://perlasclinicas.medicinaudea.co/salud-del-adulto-y-el-anciano/perlas-clinicas-abordaje-diagnostico-del-paciente-adulto-con-enfermedad-de-celulas-falciformes


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Ribero DA, Perilla O. Abordaje diagnóstico del paciente adulto con enfermedad de células falciformes 2022. [Internet]. Medellín: Perlas Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia; 2022 [acceso día de mes de año]. Disponible en: perlasclinicas.medicinaudea.co