Viñeta clínica

El niño no es un adulto en miniatura. La infancia, es un periodo de constante crecimiento y maduración sistémica, lo que se refleja en variabilidad de respuesta a los medicamentos. (1)

Todos los sistemas tienen diferencias que generan cambios claramente reflejados en la farmacocinética y la farmacodinámica (PK/PD) (9), para este tema: Toxicocinética y toxicodinámica, que por su extensión merecen precisiones. (2)

Ejemplos: En la absorción por ingesta, el pH gástrico es más alcalino (alcanza valores de adulto a los 5 años), con vaciamiento gástrico lento hasta los 6- 8 meses, (se considera “estómago lleno” permanente); la flora bacteriana diferente (afecta biodisponibilidad), y una secreción biliar disminuida (afecta absorción de medicamentos liposolubles). En piel tienen mayor absorción (estrato córneo delgado y mayor hidratación de la epidermis). Por vía intramuscular tienen absorción variable por pobre masa muscular y flujo sanguíneo bajo además de las implicaciones de dolor. (1)

Distribución: los niños tienen mayor contenido de agua corporal, menor concentración de proteínas plasmáticas con capacidad de unión disminuida (aumento de la biodisponibilidad), y cambios en permeabilidad de las membranas (ejemplo: barrera hematoencefálica y menor proporción de Glicoproteína P-de eflujo).

Metabolismo: La capacidad metabólica hepática en los mecanismos de fase 1 (como en los citocromos) y fase 2 es inicialmente inmadura, pero entre los 2 y 9 años es más alta que en el adulto.

Excreción: La taza de filtración glomerular y el flujo sanguíneo renal son más bajos (se alcanza nivel de adulto a los 6-24 meses, a su vez entre 2-9 años supera a los mayores).

Por eso la gran variabilidad en la dosificación que puede generar tanto sobredosificación como subdosificación.

Patrones de exposición pediátrica: La consulta por sospecha de intoxicación en el paciente pediátrico engloba una gran diversidad de situaciones que podemos llamar patrones de exposición pediátricos (tabla 1).

En Colombia las principales sustancias involucradas (2018-19) son las sustancias psicoactivas, medicamentos, y plaguicidas. Los menores de 18 años representan el 37,3% y los menores de 5 años el 16,7% de todos los casos; siendo la exposición tipo accidental la más común en menores de 11 años, mientras en 12-18 años predomina la exposición intencional psicoactiva. (4)

Es de resaltar que se debe sospechar maltrato en casos en que se presenta intoxicación por dos o más sustancias, es reiterativo, la historia es poco consistente o el paciente tiene otras lesiones. (3, 5)

Tabla 1. Intoxicaciones.

*Modificado de Martínez Sánchez L, Mintegi Raso S.  Protoc diagn ter pediatr. 2020; 1:321-338.

El abordaje adecuado de las intoxicaciones pediátricas requiere de un interrogatorio completo (10), determinar sustancias implicadas, forma de presentación, dosis recibida, vía de exposición, circunstancias sucedidas, tiempo transcurrido, medidas realizadas (inducción vómito, administración de sustancias), sintomatología presentada, un examen físico cabal donde se incluyan el triángulo de aproximación pediátrica, el ABCD, monitorización y hallazgos al examen físico, que pueden determinar las causas y consecuencias de estos eventos.(5)

Toxidromes: Aunque ningún síndrome toxicológico es patognomónico, los “toxidromes” ayudan a sospechar las posibles sustancias, compilando características clínicas predominantes que podrían asistir en el diagnóstico y terapéutica, sobre todo cuando se desconoce la sustancia implicada. (Tabla 2).

Es importante tener en cuenta olores (halitosis, ropa), estado mental, signos vitales, hallazgos pupilares, anomalías neuromusculares, estado de la piel, mecánica ventilatoria. (6)

Adicionalmente, se debe realizar siempre un electrocardiograma que reflejará los efectos de los tóxicos sobre canales iónicos cardiacos: aquellos que bloquean canales de calcio tendrán repercusión sobre la onda P y el segmento PR (bloqueos); las que bloquean los de sodio (fenitoína, lidocaína, antidepresivos tricíclicos) tienen efectos sobre el complejo QRS (ensanchamiento, taquicardia ventricular monomórfica hasta la fibrilación ventricular), y las que bloquean canales de potasio (inhibidores de colinesterasas, antihistamínicos, anti dopaminérgicos) causarán prolongación del intervalo QT y predisposición a “torsades de pointes”.

 Tabla 2. General approach to drug poisoning in adults.

*Adaptación de: Levine, M.  [Uptodate]; 2021.

Intoxicación por acetaminofén (paracetamol)

CIE10: T39.1 Envenenamiento, por derivados de 4-aminofenol

Analgésico/Antipirético de más amplio uso y abuso.

Fisiopatología: tiene 90% de metabolismo hepático de fase 1 (Glucuronidación o Sulfatación), el 5% sufre oxidación por la enzima CYP450 (3A4, 1A2, 2E1) produciendo un metabolito extremadamente tóxico: N-acetil-p-benzoquinonimina (NAPQI), que es inactivado por glutatión. Una vez se agotan las reservas del glutatión, dicho metabolito provoca necrosis de los hepatocitos. 

Clínica: En las primeras 24 horas tienen hallazgos inespecíficos (náuseas, vómito, anorexia y epigastralgia). En la fase latente (24 a 48 horas) tienen mejoría sintomática transitoria, con elevación de transaminasas e hipocondralgia. En la fase de falla hepática (72 a 96 horas) por necrosis, se reinicia el vómito, se presenta coagulopatía, ictericia, falla renal, disfunción cardíaca y encefalopatía.  Finalmente se da la fase de recuperación o muerte (4 a 14 días), si sobrevive, se espera recuperación sin secuelas.

Dosis tóxica:  Se aceptan 140 mg/kg, con dosis letal entre 150 a 250 mg/kg (usualmente niños menores de 2 años, quienes producen poco NAPQI). La toxicidad crónica se presenta con dosis superiores a 90 mg/kg por día, durante 48-72 horas, y se trata como una toxicidad aguda.

Paraclínicos: glucometría, hemoleucograma (leucocitosis y neutrofilia), transaminasas (aumentadas), bilirrubina total y directa, BUN, creatinina, ionograma, tiempos de coagulación prolongados (principalmente TP), y concentración sérica de paracetamol (si es posible).

Tratamiento específico:  Medidas de descontaminación como el lavado gástrico son útiles, sobre todo si han transcurrido menos de 2 horas de la ingestión.  Se debe también administrar carbón activado y catártico^[1] que pueden ser de utilidad incluso tardíamente, y debe ofrecerse si las transaminasas están elevadas o si no se cuenta con el antídoto específico.

Antídoto específico: N-acetilcisteína (restaura reservas de glutatión): Ante la ingestión de sobredosis importante (mayor de 150mg/kg) o hepatotoxicidad, se prefiere iniciar venosa así:  150 mg/kg en 1 hora; luego, 50 mg/kg en 4 horas y continuar con 100 mg/kg para 16 horas (hasta que las transaminasas bajen a menos de 1000). En caso de solo disponer presentación oral:  dar 140 mg/kg por vía oral; luego continuar con 70 mg/kg cada 4 horas por 17 dosis, y tratar el vómito si lo requiere.

Criterios de trasplante:  Acidosis persistente (pH < 7,3 después de correcciones). Lactato superior a 3 mmol/L después reanimación con líquidos. Encefalopatía grado III-IV. creatinina mayor de 3,2 mg/dL con INR superior a 6,6 o TP mayor de 100 segundos. (7,8)

Intoxicación por hierro

Fisiopatología:  el Hierro es un metal corrosivo directo que actúa principalmente por oxidación, liberación de hidrogeniones en los tejidos y liberación de radicales libres.  Desencadena acidosis metabólica, bloquea el ciclo de Krebs e induce afectación multisistémica, falla hepática incluso con coagulopatía. En tracto gastrointestinal causa corrosión directa inicial. En hígado causa necrosis periportal masiva. En sistema cardiovascular es vasodilatador, y deprime contractilidad miocárdica.

^[1] Lavado gástrico con solución salina 0,9%, 5-10 ml/Kg/dosis hasta que el drenaje esté transparente. Carbón Activado (1g/Kg/dosis, diluido al 4%) por sonda orogástrica y catártico (para evitar los efectos del carbón, no es para descontaminar) con Manitol 20% por vía oral o por sonda a 1 g/Kg (5ml/Kg/dosis); si no está disponible usar sulfato de magnesio 250 mg/Kg o Hidróxido de magnesio 3 ml/Kg.

Dosis tóxica de hierro elemental:  es leve 20 a 40 mg/kg; moderada: 40 a 60 mg/kg, y grave: >60 mg/kg. Se debe calcular el hierro elemental así: mg de fumarato ferroso/3; mg de sulfato ferroso/5; mg de gluconato ferroso/9.

Clínica: Estadio gastrointestinal (primeras 6 h) se presenta con vómito, dolor abdominal, sangrado gastrointestinal; acidosis metabólica con polipnea y vómitos. Estadio latente (6 a 24 horas) mejoría clínica por redistribución en tejidos (falsa resolución).  Estadio de falla multiorgánica (12 a 48h), shock multicausal: deshidratación, bajo gasto cardíaco, colapso vasomotor, sangrado gastrointestinal, coagulopatía, puede presentar convulsiones, y coma.  Estadio de falla hepática (2 a 3 días) con hipoglucemia, coagulopatía, hiperbilirrubinemia, muerte. Estadio de secuelas (2 a 8 semanas) puede presentar estenosis en los sitios afectados por corrosión de tracto gastrointestinal, y activación de gérmenes siderófagos presentando fiebre con o sin diarrea disentérica

Ayudas diagnósticas: Rayos X de abdomen (descartar presencia de tabletas o presentación de signos de perforación de tracto gastrointestinal), hemoleucograma (leucocitosis-neutrofilia), glucometría, pH y gases sanguíneos (acidosis metabólica), creatinina, ionograma, hierro sérico (realizar a las 4-6 h postingesta), pruebas de coagulación (prolongadas), bilirrubina total y directa, ALT, AST (elevadas) y fosfatasa alcalina.  Los niveles séricos de hierro indican alta gravedad si son mayores de 500 µg/dl o de 350 µg/dl en pacientes sintomáticos.

Tratamiento:  Una vez estabilizado el paciente (ABCD), requiere descontaminación: lavado gástrico exhaustivo, y después Irrigación intestinal total con polietilenglicol^[2], un catártico diferente es de poca utilidad. En estos pacientes no tiene utilidad el carbón activado.

El hierro no tiene sistema de excreción específico por lo que en sobredosis requiere del antídoto deferoxamina (quelante de hierro férrico, con excreción por orina y heces), se indica en cuadros clínicos altamente sospechosos de intoxicación grave, hierro sérico ≥350 asociado a acidosis metabólica, vómito repetido, apariencia tóxica o letargia, choque, paciente con concentración sérica de hierro mayor de 500μg/dl, insuficiencia renal, oliguria o anuria.

Se inicia infusión continua con 10-15 mg/kg/h y se titula hasta máximo de 30 mg/kg/h (no más de 6 g/día).  Suspender si hay resolución sintomática, hierro sérico menor de 150 μg/dl, ausencia radiológica de tabletas, y/o si se completaron 24 horas de tratamiento. (7)

^[1]  Polietilenglicol 3350 idealmente con iones: diluir 1 sobre (59 g)  en 1 litro de agua: para instilar por sonda, empezar con 15-25 mL/Kg/hora, continuar  hasta que la defecación sea del mismo color del instilado.

Intoxicación aguda por Inhibidores de colinesterasas (organofosforados – carbamatos)

Fisiopatología: este síndrome es producido por sustancias (pesticidas y medicamentos) que inhiben la enzima acetilcolinesterasa que degrada la acetilcolina, lo que produce su acumulación y estimulación postganglionar del sistema nervioso parasimpático y simpático.

Los más frecuentes son pesticidas derivados de ácido fosfórico y del ácido carbámico, los cuales se pueden absorber por ingesta, inhalación o por contacto dérmico debido a su alta liposolubilidad. Como ejemplo están insecticidas organofosforados tipo paratión, clorpirifos, diazinon, diclorvos, malation, dimetoato; carbamatos como el propoxur (algunos jabones “matapulgas”) o algunos rodenticidas ilegales como el Aldicarb (Campeón”®”, Sicario). Incluso medicamentos como la piridostigmina, fisostigmina, neostigmina, el donepezilo.

Clínica:  Causa toxidrome colinérgico. En sistema nervioso parasimpático presentan irritabilidad, ansiedad/agitación, visión borrosa, temblor, convulsiones, depresión respiratoria. Síntomas muscarínicos: miosis, bradicardia, hipotensión, broncoespasmo; aumento de producción de secreciones (broncorrea, sialorrea, vómito, diarrea, lagrimeo, diaforesis), peristaltismo aumentado, cólico e incontinencia urinaria. Síntomas nicotínicos: fasciculaciones, calambres, taquicardia, y agitación, debilidad muscular.

En la fase inicial, especialmente en niños, se puede presentar de manera transitoria toxidrome adrenérgico, pues la acetilcolina estimula directamente la glándula suprarrenal.

Otro tipo de afectación es el “síndrome intermedio” que se puede desarrollar alrededor de las 96 h o menos, presentándose con compromiso de pares craneales, debilidad proximal (cuello, cintura escapular, músculos intercostales y diafragma), finalmente con falla respiratoria. Su manejo consiste en ventilación mecánica.

Ayudas diagnósticas iniciales: Electrocardiograma ya que estas sustancias son en su mayoría bloqueadores de canales iónicos cardiacos, principalmente de potasio y producen cualquier tipo de arritmia; amilasas séricas mayores de 360 y QTc superior a 500 mseg, se asocian con síndrome intermedio e intoxicaciones graves. Se deben solicitar también transaminasas, ionograma con calcio y magnesio, hemoleucograma, glucometría, y en pacientes graves, pH y gases sanguíneos.

Tratamiento: Descontaminación: si la intoxicación fue por vía oral realizar lavado gástrico con solución salina 0,9%; baño general con un detergente, administrar carbón activado y catártico solo si el paciente no ha presentado diarrea.

Antídoto muscarínico: La atropina solo sirve para revertir y mantener frecuencia cardiaca y presión arterial normales para la edad; estabilizar el síndrome de dificultad respiratoria secundario al broncoespasmo y la broncorrea. Se debe administrar IV directa, rápida y sin diluir a dosis:  0,02-0,05 mg/kg (mínimo 0.1mg), evaluando la respuesta y ajustando dosis cada cinco minutos.

Pralidoxima (reactivador de colinesterasa): no es esencial, está indicada en las primeras 48h de intoxicaciones agudas graves por organofosforados con grupo dietil (no dimetil) o por aldicarb y con síntomas nicotínicos significativos; se aplica inicialmente 20 a 40 mg/kg, IV, en treinta minutos, y se repite en una hora si los síntomas persisten. (7)

Otros: Tratamiento de convulsiones, agitación: benzodiazepinas que a su vez mejoran el síndrome nicotínico (fasciculaciones), algunos plantean el uso de sulfato de magnesio parenteral a dosis de 25-50 mg/Kg.

Corrección de acidosis con bicarbonato de sodio (1- 2 mEq/kg), vigilancia y corrección de niveles de potasio, magnesio y calcio.

Manejo de broncorrea con bromuro de Ipratropio que también disminuye la necesidad de atropina, se contraindican los β2 agonistas y los corticoesteroides deben ser administrados con precaución (7)

Mensajes indispensables

• La prevención es vital: tóxicos y medicamentos deben estar GUARDADOS BAJO LLAVE, y tener un uso racional.
• La farmacocinética y farmacodinamia en el niño, cambia según el medicamento y la edad de exposición.
• Conocer los patrones de exposición a sustancias según la edad ayuda a discriminar posibles sustancias y circunstancias alrededor de la intoxicación, incluyendo posible maltrato.
• Todos los pacientes con sospecha de intoxicación deben tener interrogatorio completo, electrocardiograma, evaluación física juiciosa (determinación de posible toxidrome) y estabilización inicial, lo que permite instaurar medidas de soporte y específicas, según el estado clínico del paciente y el posible tóxico identificado.

Bibliografía

1. Malgor LA, Valsecia ME: Farmacología médica, cap. 4: farmacocinética y farmacodinamia en pediatría, 2000. Cátedra farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional del Nordeste, República Argentina.
2. González, C. Farmacología del paciente pediátrico. Rev. med. clin. Condes - 2016; 27(5) 652-659.
3. Gómez, U, Restrepo, M. Manejo urgente del paciente pediátrico intoxicado. En: Ministerio de la Protección Social, coordinador editorial. Guías para el manejo de urgencias toxicológicas. Bogotá, Colombia. 2008, p47-53
4. Boletín epidemiológico semanal: Comportamiento de las intoxicaciones por ciclo vital y tipo de exposición. Sivigila, Instituto Nacional de Salud. Colombia, semana epidemiológica del 2 al 8 de febrero, 2020. P 2-4.
5. Martínez Sánchez L, Mintegi Raso S. Intoxicaciones. Protoc diagn ter pediatr. 2020; 1:321-338.
6. Levine, M. General approach to drug poisoning in adults. [Uptodate]; Editor: Traub, S; Creación diciembre 2021 [Actualización Julio 19, 2021]. Disponible en Uptodate.
7. Mesa, M, Gómez, U. Manejo inicial del paciente pediátrico intoxicado. En: Correa, J. Gómez, J. Posada, R. Editores. Fundamentos de pediatría: urgencias, neurología, oftalmología, otorrinolaringología, ortopedia. 5 ed., CIB; 2015, p 121-188.
8. Roldán, T; López, A. Intoxicación por acetaminofén en pediatría: aproximación y manejo. Universitas Médica, 2012: vol. 53, núm. 1, p. 56-67.
9. Abraham Jacobi. 1896. Section on the Diseases of Childhood and the American Pediatric Society. American Medical Association.
10. Hart, G.J. 1996. “The five W’s: An old tool for the new task of audience analysis.” Technical Communication, 43(2):139-145.  https://www.geoff-hart.com/articles/1995-1998/five-w.htm

^[1] Lavado gástrico con solución salina 0,9%, 5-10 ml/Kg/dosis hasta que el drenaje esté transparente. Carbón Activado (1g/Kg/dosis, diluido al 4%) por sonda orogástrica y catártico (para evitar los efectos del carbón, no es para descontaminar) con Manitol 20% por vía oral o por sonda a 1 g/Kg (5ml/Kg/dosis); si no está disponible usar sulfato de magnesio 250 mg/Kg o Hidróxido de magnesio 3 ml/Kg.

^[2]  Polietilenglicol 3350 idealmente con iones: diluir 1 sobre (59 g)  en 1 litro de agua: para instilar por sonda, empezar con 15-25 mL/Kg/hora, continuar  hasta que la defecación sea del mismo color del instilado.

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